肠道EC细胞调控机制解析：5-HT分泌的分子基础与代谢疾病治疗新靶点

本研究通过CRISPR-Cas9基因编辑技术标记人十二指肠类器官EC细胞，结合单细胞电生理与多组学分析，系统揭示了EC细胞表达GPR142、GPBAR1等营养受体及SSTR1/2/5等激素受体的分子特征，证实其通过钙信号/cAMP通路响应细菌代谢物和氨基酸刺激，为靶向5-HT（5-羟色胺）的肠-脑轴疾病治疗提供了新策略。

　　

研究背景

肠道中的肠嗜铬细胞(EC)如同身体的"化学哨兵"，它们分泌了人体90%的5-羟色胺(5-HT)，不仅调控胃肠运动、分泌和感觉功能，还通过肠-脑轴影响代谢与情绪。然而，这些细胞如何整合复杂的营养信号与神经调控，一直是未解之谜。现有研究多依赖动物模型，但人类EC细胞的分子特征和调控机制存在显著差异，这严重制约了针对肠易激综合征、糖尿病等5-HT相关疾病的精准治疗开发。

剑桥大学代谢科学研究所（Institute of Metabolic Science, University of Cambridge）的Constanza Alcaino团队在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》发表研究，首次利用人类十二指肠类器官模型，结合前沿的单细胞技术，绘制了EC细胞的分子图谱。

关键技术

研究者通过CRISPR-Cas9在人类十二指肠类器官中特异性标记EC细胞，采用流式分选获取纯化细胞进行转录组(RNA-seq)和肽组学(LC-MS)分析。结合单细胞膜片钳、钙成像(ca²⁺)、cAMP荧光报告系统(Epac1-S-H187)和5-HT ELISA检测，系统解析了EC细胞的功能特性。

研究结果

1. 背景与目标

明确人类EC细胞如何通过直接营养感知与旁分泌/神经调控的协同作用控制5-HT分泌。

2. 方法

基因编辑的类器官模型显示，EC细胞特异性表达Venus荧光蛋白和cAMP传感器。功能实验证实异戊酸(isovalerate)等细菌代谢物可通过GPR142等受体激活细胞。

3. 结果

• 受体谱：鉴定出34类关键受体，包括营养感应受体(GPBAR1/FFAR2)、激素受体(SSTR5)和神经递质受体(ADRA2A)

• 功能验证：芳香族氨基酸触发ca²⁺振荡，肾上腺素通过β1-AR升高cAMP

• 电生理特征：首次记录到人类EC细胞动作电位，异戊酸使放电频率提升3倍

4. 结论

研究建立了人类EC细胞研究的标准化平台，揭示其通过GPCR-cAMP/ca²⁺双信号通路整合多元刺激的分子机制，为开发选择性5-HT调节剂治疗代谢综合征和肠-脑轴障碍提供了新靶点。

意义延伸

该研究突破性地将类器官与单细胞技术结合，不仅解决了人类EC细胞难以获取的技术瓶颈，更发现OR51E1/2等嗅觉受体在肠道化学感知中的新功能。特别值得注意的是，肾上腺素能受体ADRB1的调控作用提示自主神经系统可能通过直接作用于EC细胞参与"战斗或逃跑"反应的胃肠调控，这为解释压力相关的胃肠功能障碍提供了分子基础。研究建立的实验体系将成为未来靶向5-HT通路药物开发的关键平台。