NRF2依赖的硒蛋白P表达抑制促进肝细胞癌中硒代谢重塑及抗氧化硒蛋白上调

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗耐药性难题，揭示了NRF2信号通路通过抑制硒蛋白P(SeP)表达重塑细胞内硒代谢的新机制。研究人员通过单细胞RNA测序分析发现HCC肿瘤细胞中NRF2激活与SeP下调相关，并证实NRF2激活可减少SeP分泌、增加细胞内硒蓄积，从而选择性上调GPx4和TrxR1等抗氧化硒蛋白，增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗。该研究为理解HCC氧化应激适应机制提供了新视角，并为靶向硒代谢的癌症治疗策略提供了理论依据。

　　

肝细胞癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。这种高度治疗抵抗性的肿瘤面临着严峻的临床挑战——尽管有索拉非尼等分子靶向治疗药物，但耐药性和治疗失败仍然普遍存在。在肿瘤微环境的恶劣条件下，癌细胞如何维持生存？一个关键因素是其强大的抗氧化防御系统，特别是由硒蛋白组成的抗氧化网络。其中，硒蛋白P(SeP)作为血浆中主要的含硒蛋白，在全身硒分布中扮演着核心角色。然而令人困惑的是，多项临床研究发现HCC患者肿瘤组织和循环中SeP水平降低与不良预后相关，但其机制和生物学意义尚不清楚。

日本东北大学药学研究科分子生物学与代谢实验室的研究团队在《Redox Biology》发表的研究解开了这个谜题。他们发现NRF2信号通路的激活会抑制SeP表达，导致细胞内硒滞留并优先用于合成GPx4和TrxR1等关键抗氧化硒蛋白，从而增强肿瘤细胞对铁死亡的抵抗能力。这一发现不仅揭示了HCC中一种新的代谢适应机制，也为开发靶向硒代谢的抗癌策略提供了新思路。

研究人员运用了多种关键技术方法：通过TCGA数据库和单细胞RNA测序分析临床样本中硒蛋白表达谱；采用KEAP1抑制剂KI696和siRNA在HepG2细胞中激活NRF2通路；利用CRISPR/Cas9构建SeP敲除细胞系；通过ICP-MS精确测定细胞内硒含量；建立硒缺乏饮食小鼠模型评估体内硒代谢变化。

研究结果部分：

"肝细胞癌组织中硒蛋白的差异表达"：免疫组化和转录组分析证实HCC肿瘤组织中SeP表达降低，而GPx4和TrxR1等抗氧化硒蛋白表达升高。单细胞测序发现一个特征性的肿瘤细胞亚群（HCC1），表现为SeP低表达、NRF2信号激活和抗氧化硒蛋白上调。

"NRF2对HepG2细胞中硒蛋白表达的调控"：实验证实NRF2激活可抑制SeP表达，增加细胞内硒蓄积，并选择性上调TrxR1，同时维持GPx4蛋白水平稳定。

"SeP敲除增加HepG2细胞中硒蛋白表达和硒水平"：CRISPR/Cas9介导的SeP敲除导致细胞内硒水平升高2.3倍，GPx1和GPx4蛋白表达显著增加。

"SeP敲除抑制HepG2细胞中脂质过氧化物积累"：SeP缺陷细胞表现出更强的抗氧化能力，对铁死亡诱导剂erastin和RSL3的抵抗性增强。

"SeP敲除小鼠肝脏中硒蛋白表达和硒水平的变化"：在硒缺乏饮食条件下，SeP敲除小鼠肝脏硒含量和GPx1表达显著高于野生型，证实SeP缺失促进肝脏硒滞留。

这项研究最重要的发现是揭示了NRF2-SeP-硒代谢轴在HCC中的关键作用。与以往认为SeP下调单纯反映肝功能受损不同，该研究证明这实际上是一种主动的代谢适应——通过减少硒"外流"来增加细胞内硒"库存"，从而优先保障GPx4等关键抗氧化硒蛋白的合成。这种独特的代谢重塑机制使肿瘤细胞能够在恶劣微环境中维持氧化还原平衡，并抵抗铁死亡。研究还提出了一个有趣的组织特异性概念：在依赖SeP摄取的组织（如脑）中，SeP缺失会导致硒缺乏；而在主要分泌SeP的肝脏中，SeP缺失反而促进硒滞留。这些发现不仅深化了对癌症代谢适应机制的理解，也为开发靶向硒代谢的精准治疗策略提供了重要依据。