新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂finerenone在非糖尿病慢性肾脏病患者中的疗效观察

这篇研究探讨了NF-κB抑制剂Ro 106-9920通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成对缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）的保护作用。实验证实Ro能剂量依赖性地改善肾功能指标（血清肌酐、BUN、NGAL），减轻肾组织病理损伤和细胞凋亡，其机制与抑制NF-κB核转位及降低髓过氧化物酶（MPO）活性相关。该研究为靶向NETs治疗AKI提供了新思路。

　　

Abstract

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）被证实参与急性肾损伤（AKI）的恶化过程。本研究探讨NF-κB抑制剂Ro 106-9920（Ro）是否通过抑制NETs形成发挥肾保护作用。通过建立30分钟双侧肾缺血再灌注的AKI小鼠模型，发现Ro治疗能剂量依赖性地降低血清肌酐、尿素氮（BUN）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平，同时减轻肾组织形态学损伤、细胞凋亡及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）释放。机制上，Ro显著抑制NF-κB核转位和髓过氧化物酶（MPO）活性，提示其通过阻断NF-κB/NETs轴缓解AKI。

Introduction

急性肾损伤（AKI）以尿量减少和血清肌酐升高为特征，其中缺血/再灌注（I/R）是主要诱因。研究表明，NETs通过破坏免疫平衡和促进血管阻塞加剧I/R损伤。Ro作为NF-κB通路抑制剂，可阻断NETs形成，但其在AKI中的作用尚未明确。

Materials and methods

采用56只C57BL/6J雄性小鼠，随机分为假手术组、I/R模型组及不同剂量Ro治疗组（5/10/20 mg/kg）。通过检测血清肾功能指标、HE/TUNEL染色、ELISA和Western blot等方法评估疗效。

Results

1. 肾功能改善：20 mg/kg Ro使血清肌酐曲线下面积（AUC）从I/R组的496.5降至205.1（P<0.001），NGAL水平从2031.9 pg/mL降至776.2 pg/mL（P<0.001）。

2. 病理缓解：Ro治疗组肾小管坏死评分从11分降至1分（P<0.001），凋亡细胞减少98%（P<0.001）。

3. 炎症抑制：Ro剂量依赖性地降低血清IL-6（268.7→80.7 pg/mL）和肾组织TNF-α mRNA（6.1→2.0倍，P均<0.001）。

4. 机制验证：10/20 mg/kg Ro显著抑制NF-κB核转位（核内NF-κB从1.07降至0.34，P<0.001）和MPO活性（1.93→0.74，P<0.001）。

Discussion

研究首次揭示Ro通过双重机制——抑制NF-κB介导的炎症和NETosis——保护肾功能。值得注意的是，5 mg/kg剂量对Cit-H3表达无显著影响，提示NETs抑制存在阈值效应。局限性包括未评估长期纤维化结局及Ro的药代动力学特性。

创新点

• 明确NF-κB/NETs轴在AKI中的调控作用

• 提出Ro剂量依赖性治疗的"U型效应"假说

应用前景

该发现为临床开发靶向NETs的AKI疗法奠定基础，但需进一步验证最佳给药窗口和安全性。