4-甲氧基隆卡品通过调控铁死亡保护顺铂诱导的急性肾损伤

这篇研究揭示了Ro 106-9920（Ro）通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，显著减轻缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）。实验证明，Ro剂量依赖性地改善肾功能指标（如血清肌酐、BUN、NGAL），减少肾组织凋亡和炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-1β），其机制与阻断NF-κB核转位及降低髓过氧化物酶（MPO）活性相关，为AKI治疗提供了新靶点。

　　

Abstract

研究聚焦Ro 106-9920（Ro）对缺血/再灌注（I/R）诱导的急性肾损伤（AKI）的保护作用。通过建立小鼠双侧肾动脉闭塞模型，发现Ro治疗显著降低血清肌酐、尿素氮（BUN）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）水平，并改善肾组织病理损伤。机制上，Ro抑制NF-κB核转位及下游炎症因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）表达，同时减少中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）标志物髓过氧化物酶（MPO）和瓜氨酸化组蛋白（Cit-H3）的生成，提示其通过双重调控炎症与NETosis发挥肾保护作用。

Introduction

AKI以肾功能急剧下降为特征，缺血/再灌注（I/R）是其常见病因。研究表明，中性粒细胞浸润及NETs形成通过释放活性氧和促炎因子加剧肾损伤。Ro作为NF-κB抑制剂，此前被证实可阻断NETs生成，但其在AKI中的作用尚未明确。本文旨在探索Ro是否通过抑制NETosis减轻I/R诱导的肾损伤。

Materials and methods

实验选用雄性C57BL/6J小鼠，随机分为假手术组、I/R模型组及不同剂量Ro治疗组（5、10、20 mg/kg）。通过30分钟肾动脉夹闭建立I/R模型，术后7天检测肾功能指标（血清肌酐、BUN、NGAL）、肾组织凋亡（TUNEL染色）及炎症因子（ELISA、qRT-PCR）。Western blot分析NF-κB磷酸化及核转位，MPO活性和Cit-H3表达评估NETosis水平。

Results

1. 肾功能改善：Ro剂量依赖性降低血清肌酐（AUC：20 mg/kg组205.088±3.986 vs I/R组496.536±9.169）、BUN和NGAL，效果优于阳性对照N-乙酰半胱氨酸（NAC）。

2. 病理与凋亡缓解：H&E染色显示Ro减轻肾小管坏死和刷状缘丢失（20 mg/kg组损伤评分1.0±1.0 vs I/R组11.0±1.7）；TUNEL阳性细胞减少98%（20 mg/kg组1.31±0.5 vs I/R组79.94±8.17）。

3. 炎症抑制：Ro下调血清和肾组织IL-6（20 mg/kg组80.73±5.19 pg/mL vs I/R组268.69±3.24）、TNF-α及IL-1β表达。

4. 机制验证：WB显示Ro抑制胞浆p-NF-κB（0.632±0.059 vs I/R组1.436±0.159）和核NF-κB（0.338±0.067 vs 1.071±0.078），同时降低MPO活性（0.738±0.133 vs 1.931±0.130）和Cit-H3蛋白（0.522±0.088 vs 1.279±0.112）。

Discussion

Ro通过阻断NF-κB/NETosis轴发挥肾保护作用：

• NF-κB调控：抑制其核转位减少促炎因子转录，减轻“细胞因子风暴”。

• NETosis关联性：降低MPO活性和Cit-H3表达，阻断NETs介导的炎症放大效应。

  局限性包括未评估长期纤维化结局及Ro药代动力学参数。未来需结合基因敲除模型（如PAD4^-/-）进一步验证机制。

总结

本研究首次阐明Ro 106-9920通过NF-κB/NETosis通路缓解AKI，为临床转化提供实验基础，但需完善安全性评估及给药方案优化。