RNA结合蛋白HuD通过调控长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）表达影响胰腺β细胞脂肪酸氧化的机制研究

这篇研究揭示了RNA结合蛋白HuD在胰腺β细胞脂肪酸氧化（FAO）中的关键作用。通过遗传学手段证实，HuD通过结合LCAD mRNA的3'非翻译区（3'UTR）调控其翻译，从而维持脂肪酸稳态。HuD缺失导致LCAD表达下降、脂滴积累、活性氧（ROS）增加及脂毒性加剧，为糖尿病等代谢疾病的β细胞功能障碍提供了新机制和治疗靶点。

　　

RNA结合蛋白HuD调控胰腺β细胞脂肪酸氧化的新机制

引言：脂肪酸代谢与β细胞功能

脂肪酸代谢是维持细胞能量平衡的核心过程，尤其在胰腺β细胞等高能耗组织中至关重要。长链脂肪酸（LCFA）通过β-氧化（FAO）分解为乙酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA），而这一过程依赖酰基辅酶A脱氢酶（ACADs）家族，其中长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）是LCFA氧化的限速酶。然而，脂肪酸代谢失衡会导致脂毒性——游离脂肪酸（FFA）积累引发活性氧（ROS）爆发、线粒体功能障碍及细胞凋亡。RNA结合蛋白（RBPs）作为转录后调控的关键因子，其成员HuD在β细胞中的代谢功能尚不明确。

HuD缺失损害脂肪酸氧化并诱导脂质积累

通过构建HuD敲低的βTC6细胞模型，研究发现HuD缺失导致基础状态下脂滴（Nile Red染色）和中性脂质（Oil Red O染色）显著积累。在棕榈酸（palmitate）刺激下，HuD敲除细胞表现出更严重的脂质沉积。进一步使用FAOBlue荧光探针检测发现，HuD缺失使细胞脂肪酸氧化能力下降40%，提示HuD是维持FAO的关键因子。

LCAD：HuD下游的靶点分子

RNA免疫共沉淀（RIP）实验显示，HuD特异性结合LCAD mRNA而非其他ACADs（如VLCAD、MCAD）。尽管HuD敲低不影响LCAD mRNA水平，但其蛋白表达下降50%，而过表达HuD则使LCAD蛋白增加2倍。机制上，生物素下拉实验证实HuD直接结合LCAD mRNA的3'UTR（1354-1948 nt），而EGFP报告系统证明该区域对HuD依赖性翻译调控至关重要。Click-iT^?新生蛋白标记实验进一步表明，HuD通过促进LCAD mRNA的翻译效率调控其表达。

HuD缺失加剧脂毒性应激

在棕榈酸处理下，HuD敲除细胞的ROS水平较对照组升高3倍，并伴随凋亡标志物PARP1剪切体增加。流式细胞术显示，HuD缺失使细胞在脂应激下的死亡率提高35%，表明HuD通过LCAD-FAO轴保护β细胞免受脂毒性损伤。

讨论：HuD的双重代谢调控网络

此前研究发现HuD可通过稳定Insig1 mRNA促进甘油三酯合成，而本研究揭示其同时通过LCAD增强脂肪酸分解，形成“脂质存储-氧化”的平衡调控。这种双重功能可能解释β细胞在营养过剩时的适应性反应。与同家族蛋白HuR相比，HuD表现出更特异的翻译调控模式，为RBPs在代谢疾病中的靶向干预提供了新思路。

潜在应用与展望

该研究阐明了HuD-LCAD轴在β细胞脂代谢中的核心地位，为糖尿病中β细胞功能衰竭的机制补充了新视角。未来需探索HuD是否通过PPARα/PGC-1α等通路间接调控FAO，以及其在胰岛炎症/纤维化中的作用。靶向HuD或其结合序列可能成为缓解β细胞脂毒性的潜在策略。