IL-21/IL-21R信号通路调控类风湿关节炎滑膜细胞存活的新机制：自噬-内质网应激平衡与USP18/GSDMD轴的发现

来自国内的研究团队针对类风湿关节炎（RA）中滑膜细胞（FLS）异常存活的机制展开研究，揭示了IL-21/IL-21R通路通过激活自噬（LC3II/I↑、p62降解）和抑制内质网应激（ERS，GRP78/CHOP↓）促进RA-FLS存活，并首次发现USP18/GSDMD轴的关键作用。该研究为RA靶向治疗提供了新思路。

　　

这项研究深入探索了类风湿关节炎（RA）关节损伤的关键推手——成纤维样滑膜细胞（FLS）的"不死之谜"。团队发现，中高疾病活动度且携带抗CCP抗体的RA患者血清中，白细胞介素-21（IL-21）水平显著升高。当这些"顽固分子"FLS遭遇内质网应激（ERS）时，IL-21会通过上调其受体IL-21R上演"自救戏码"：一方面激活细胞自噬程序（表现为LC3II/I比值升高和p62蛋白降解），另一方面压制ERS相关的凋亡信号（降低GRP78和CHOP表达）。

更有趣的是，研究人员通过转录组分析捕捉到一个关键"开关"——泛素特异性蛋白酶18（USP18）。当沉默这个基因时，细胞焦亡执行蛋白GSDMD就会"揭竿而起"，彻底抵消IL-21R的保护作用。动物实验更是证实，敲低IL-21R能显著缓解RA模型小鼠的关节炎症和软骨破坏，同步逆转滑膜组织中失控的自噬和ERS标记物表达。这项研究首次绘制出IL-21/IL-21R通过"自噬-ERS平衡仪"和USP18/GSDMD调控轴护航RA滑膜细胞存活的分子路线图。