CD38+ NK细胞比例与功能异常：多发性骨髓瘤抗肿瘤免疫受损的新机制

多发性骨髓瘤（MM）患者免疫细胞功能异常导致肿瘤免疫逃逸，但CD38+ NK细胞的作用机制尚不明确。青岛大学附属医院临床研究中心团队通过流式细胞术和共培养实验，发现MM患者外周血中CD38+ NK细胞比例显著降低，且该亚群通过促进调节性T细胞（Tregs）分化参与免疫抑制微环境形成，为MM免疫治疗提供新靶点。

　　

多发性骨髓瘤（MM）作为一种恶性浆细胞疾病，其发生发展与免疫微环境失调密切相关。尽管靶向CD38的单抗药物（如达雷妥尤单抗）已应用于临床，但这类药物会同时耗竭表达CD38的免疫细胞——尤其是具有潜在抗肿瘤活性的自然杀伤细胞（NK细胞）。更矛盾的是，MM患者本身存在NK细胞功能缺陷，这种双重打击是否加剧了免疫抑制？这一问题成为当前研究的焦点。

青岛大学附属医院临床研究中心的研究团队在《Immunobiology》发表的最新研究中，首次系统揭示了CD38⁺ NK细胞亚群在MM中的动态变化及其免疫调控作用。研究人员采集了34例新诊断MM（NDMM）患者和56例健康志愿者（HV）的外周血样本，通过多色流式细胞术检测NK细胞亚群比例，并创新性地建立CD38⁺ NK细胞与骨髓瘤细胞系RPMI-8226、初始CD4⁺ T细胞的共培养体系，从细胞凋亡、增殖抑制和免疫调节三个维度解析其功能特征。

关键技术方法包括：1）流式细胞术定量分析外周血中CD3^?CD56⁺ NK细胞及其CD38⁺/CD16⁺亚群；2）免疫磁珠分选技术分离CD38⁺ NK细胞和初始CD4⁺ T细胞；3）Annexin V/PI双染法和CFSE荧光标记分别检测细胞凋亡与增殖；4）FoxP3染色分析Tregs分化。

研究结果部分：

3.1 CD38⁺ NK细胞在NDMM外周血中比例下降

流式数据显示，NDMM患者淋巴细胞中CD38⁺ NK%较健康组显著降低（5.03% vs 6.40%），但总NK细胞比例无差异，提示特定亚群缺失。

3.2 CD16⁺ NK细胞频率降低

NDMM患者NK细胞中CD16⁺亚群占比从92.7%降至84.2%，而免疫抑制相关的CD16^?亚群比例翻倍（7.3%→15.8%），这可能是ADCC（抗体依赖性细胞毒性）功能受损的结构基础。

3.3 CD38⁺CD16⁺ NK细胞双重缺陷

共表达分析发现，NDMM患者CD38⁺NK细胞中CD16⁺亚群比例从95.6%锐减至89.9%，导致具有双重功能的效应细胞大幅减少。

3.4 CD38⁺ NK细胞促骨髓瘤细胞凋亡

共培养实验显示，NDMM来源的CD38⁺ NK细胞诱导RPMI-8226凋亡率达27.3%，显著高于健康组（23.4%），但对细胞增殖的抑制作用无组间差异，证实其直接抗肿瘤活性保留。

3.5 CD38⁺ NK细胞促进Tregs分化

最关键的发现是，NDMM患者的CD38⁺ NK细胞能使初始CD4⁺ T细胞向Tregs分化比例提升40%（1.8% vs 1.3%），而健康组无此效应，提示疾病特异性免疫调节功能重编程。

讨论部分指出，该研究首次揭示MM中CD38⁺ NK细胞的"双刃剑"特性：虽然直接抗肿瘤活性尚存，但其数量减少和促Tregs分化的功能转变共同导致免疫监视失效。特别值得注意的是，CD38⁺CD16⁺效应亚群的缺失与CD38⁺CD16^?调节亚群的增加，可能通过削弱ADCC和增强免疫抑制形成恶性循环。这些发现为优化CD38靶向治疗策略提供重要依据——在应用达雷妥尤单抗等药物时，需关注CD38⁺ NK细胞动态平衡，或联合NK细胞过继疗法以克服治疗相关免疫抑制。