光氧化还原催化不对称去芳构化[3+2]环加成反应构建手性苯并托烷衍生物

本研究通过开发光氧化还原与手性氢键催化的协同体系，成功实现了电子缺陷型异喹啉与烯酮的不对称去芳构化[3+2]环加成反应。研究人员采用季碳形成策略抑制芳构化途径，高效构建了含三个或四个连续立体中心（包括全碳季碳立体中心）的苯并托烷骨架，产物收率高达90%，对映选择性(ee)达94%，非对映选择性(dr)>20:1。该工作突破了传统光环加成反应仅限于富电子/中性芳烃的局限，为药物活性分子合成提供了新策略。

　　

在药物化学领域，如何将平面芳香分子转化为复杂三维结构是重要的科学挑战。传统光环加成反应主要局限于富电子或中性芳烃体系，而对于电子缺陷型氮杂芳烃（如异喹啉）的去芳构化转化仍存在巨大空白。这类分子广泛存在于药物活性成分中，但因其低反应活性和易发生芳构化副反应，实现其高效不对称转化面临严峻挑战。

河南大学化学与分子科学学院的研究团队在《Nature Communications》发表创新成果，开发了光氧化还原与手性布朗斯特酸协同催化体系。通过巧妙设计1-位酯基取代的异喹啉底物，利用季碳形成策略抑制芳构化途径，成功实现了与各类链状/环状烯酮的[3+2]环加成反应。该工作不仅突破了底物限制，还能一次性构建多达四个连续立体中心（包括高难度全碳季碳中心），为药物分子库的快速构建提供了新思路。

研究采用5,6-双(5-甲氧基噻吩-2-基)吡嗪-2,3-二甲腈(DPZ)作为光敏剂，SPINOL衍生的手性磷酸(CPA)为不对称诱导源，通过单电子转移(SET)机制活化烯酮。关键实验技术包括：紫外-可见光谱验证光敏剂选择性激发、Stern-Volmer实验证实还原淬灭路径、量子产率测定排除自由基链式反应、TEMPO捕获实验证实烯醇自由基中间体，以及X射线晶体学确定绝对构型。

【底物范围拓展】

研究系统考察了1-位不同酯基取代的异喹啉（甲基酯、乙基酯、异丙基酯等），发现乙基酯取代的底物6能获得最佳反应效率（76%收率，94% ee）。终端烯酮类底物普遍表现良好，含萘环(11)、噻吩环(15)甚至天然产物片段(61,77)的衍生物都能高效转化。特别值得注意的是β-位取代的内烯酮也能顺利反应，实现四立体中心的同时构建（54-82），其中含L-薄荷基(61)和松香酸(77)的产物展示了优异的生物相容性。

【机理研究】

通过系列控制实验证实：1) 仅DPZ能被蓝光激发，排除底物直接光活化；2) 胺类还原剂HI（E_ox⁰=+0.80V vs SCE）通过还原淬灭DPZ（E_red=+0.91V）启动催化循环；3) 加入蒽/芘等三重态淬灭剂不影响反应，排除能量转移(EnT)路径；4) TEMPO完全抑制反应并捕获到烯醇自由基加合物85，证实自由基机理；5) 交叉实验证明反应遵循烯酮单电子还原路径而非异喹啉还原路径。

【合成应用】

克级规模实验(3mmol)保持优异立体选择性（72%收率，94% ee）。产物11可进一步衍生化：钠硼氢还原得92%收率的84a；乙酰化保护胺基得81%收率的84b；与83缩合构建多环尿素84c（78%收率），均保持>90% ee和>19:1 dr，展示了良好的后续修饰潜力。

该研究通过创新性的"光氧化还原/手性酸"双催化模式，解决了电子缺陷型氮杂芳烃不对称转化的关键科学问题。建立的季碳中心策略有效抑制了芳构化副反应，使异喹啉去芳构化环加成收率首次突破90%大关。方法学的普适性体现在：1) 底物范围涵盖30余种烯酮衍生物；2) 可精准构建3-4个连续立体中心；3) 兼容多种药物活性片段。这项工作不仅丰富了光催化反应工具箱，更为抗抑郁药托烷类衍生物的定向合成提供了新范式，实践了"从平面到立体"的药物分子设计理念。