三阴性乳腺癌亚型特异性超级增强子异质性解析揭示ZNF703和NesBCL11A的转录驱动机制

针对三阴性乳腺癌(TNBC)亚型异质性导致的治疗困境，东南大学研究人员通过多组学分析构建FUSCC分型细胞系转录组分类器，绘制亚型特异性超级增强子(SEs)图谱，揭示ZNF703(LAR亚型)和NesBCL11A(BLIS亚型)等表观遗传调控靶点，为TNBC精准治疗提供新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，因其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，被称为"三阴性"。这种临床异质性导致现有靶向治疗效果有限，患者5年生存率不足30%。更棘手的是，TNBC内部还存在Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC)定义的四种分子亚型——管腔雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)和免疫调节型(IM)，各亚型表现出截然不同的肿瘤表型和基因表达谱。尽管表观遗传调控机制研究取得进展，但超级增强子(Super-Enhancers, SEs)这种能驱动细胞身份基因表达的关键调控元件，在TNBC亚型特异性中的作用仍属未知领域。

东南大学生物科学与医学工程学院数字医学工程国家重点实验室的Zhilin Lu团队在《Genomics》发表研究，通过整合染色质可及性测序(ATAC-seq)、组蛋白修饰ChIP-seq和RNA-seq等多组学数据，首次系统解析了TNBC亚型特异性SEs景观。研究人员首先建立基于转录组的细胞系分型系统，随后在FUSCC分型框架下鉴定出1,852个亚型特异性SEs，发现LAR亚型SEs显著富集于雄激素响应通路，而BLIS亚型SEs则偏好调控细胞周期相关基因。关键技术包括：1)建立TNBC细胞系分子分型系统；2)使用FUSCC临床样本队列进行多组学整合分析；3)应用ROSE算法识别SEs；4)通过CRISPRi筛选验证功能靶点。

SEs介导的亚型特异性调控网络

研究发现LAR亚型中ZNF703基因受SEs调控异常激活，其表达水平与患者生存显著相关。实验证实敲除ZNF703可抑制LAR细胞系增殖，提示其作为治疗靶点的潜力。

BLIS亚型的独特表观遗传特征

在基底样亚型中，研究者发现Nes基因座存在亚型特异性SEs，能远程调控BCL11A表达。BCL11A已知是红细胞发育关键因子，但在TNBC中首次被发现参与肿瘤干细胞特性维持。

表观遗传治疗靶点预测

通过药物敏感性数据库关联分析，鉴定出HDAC抑制剂对LAR亚型、CDK4/6抑制剂对BLIS亚型具有潜在疗效，为临床转化提供理论依据。

该研究创新性地从SEs角度阐释了TNBC亚型异质性的表观遗传基础，不仅完善了"SEs-转录因子-下游靶基因"的调控轴理论，更重要的是发现了ZNF703和Nes-BCL11A这两个具有临床转化价值的靶点。其中ZNF703作为核锌指蛋白可能成为LAR亚型的生物标志物，而BCL11A的异常激活则揭示了TNBC与发育通路的重叠机制。这些发现为开发针对不同TNBC亚型的表观遗传疗法提供了重要线索，特别是解决了当前靶向治疗缺乏分子分型指导的临床痛点。研究建立的细胞系分型系统与临床样本的多组学数据，也将成为后续TNBC精准医疗研究的宝贵资源。