线粒体ATP合成酶α亚基乳酸化修饰调控血管重塑与主动脉夹层进展的机制研究

为解决主动脉夹层(AD)高死亡率及缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员开展了线粒体ATP合成酶α亚基(ATP5F1A)乳酸化(Kla)修饰调控血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化的研究。通过修饰组学分析发现ATP5F1A K531位点乳酸化由Sirt3调控，该修饰通过损害ATP合成酶活性、升高活性氧(ROS)水平、减少ATP生成，最终促进VSMC合成表型转化和基质金属蛋白酶(MMP-2/9)分泌。研究首次揭示乳酸-Sirt3-ATP5F1A轴是阻断AD进展的潜在治疗靶点，为代谢修饰干预心血管疾病提供了新思路。

　　

主动脉夹层是一种致死率极高的心血管急症，患者发病后48小时内死亡率每小时增加1%，堪称血管上的"定时炸弹"。尽管手术技术不断进步，但术后患者仍面临高达20%的死亡率，这背后隐藏着一个关键科学问题：为什么主动脉中层会突然出现灾难性撕裂？传统观点认为高血压和遗传因素是主要诱因，但越来越多的证据表明，血管平滑肌细胞(VSMC)的异常表型转化才是导致血管壁结构破坏的"元凶"。

青岛大学附属医院的研究团队在《Research》发表了一项突破性研究，首次揭示了乳酸代谢与蛋白质翻译后修饰的交叉对话如何驱动主动脉夹层进展。研究人员通过4D修饰组学技术，在临床AD组织中发现ATP合成酶α亚基(ATP5F1A)的K531位点存在显著乳酸化修饰。这种由线粒体去乙酰化酶Sirt3调控的代谢修饰，如同给细胞的"能量工厂"贴上了故障标签——导致ATP产量下降、ROS爆发、线粒体结构破碎，最终促使VSMC从收缩表型转变为分泌大量基质降解酶的合成表型，为血管壁撕裂埋下隐患。

研究团队运用了多项关键技术：通过临床样本队列(正常血管与AD组织各3例)进行修饰组学分析；建立AngII/BAPN诱导的小鼠AD模型验证靶点；采用位点定向突变(K531R/E)结合免疫共沉淀明确修饰调控机制；利用线粒体超微结构观察和功能检测(ATP/ROS)解析下游效应。

乳酸化与AD的潜在关联

临床组织检测显示AD中蛋白质乳酸化水平显著升高，且主要富集于VSMC富集的血管中膜。体外实验证实，调控乳酸代谢的药物可改变VSMC迁移能力和表型标志物表达。

乳酸-Sirt3-ATP5F1A轴调控机制

修饰组学锁定ATP酶活性通路异常活跃，其中ATP5F1A K531位点乳酸化水平增加7.3倍。该位点在哺乳动物中高度保守，Sirt3作为"乳酸化橡皮擦"与其直接结合并调控修饰水平。

K531乳酸化的功能影响

K531E突变体导致线粒体结构异常(嵴密度降低32%)、ATP产量下降41%、ROS增加2.3倍，并下调α-SMA等收缩标志物，上调MMP-9表达。分子动力学模拟显示K531位于ATP5F1A功能关键区域。

动物模型验证治疗潜力

LDHA抑制剂FX-11处理使AD小鼠存活率提高60%，而K531E肽段处理则加重血管弹性纤维断裂。Sirt3敲除实验证实其通过维持ATP5F1A稳定性发挥保护作用。

这项研究开创性地建立了"代谢物-修饰酶-线粒体功能-VSMC稳态"的调控轴，揭示了乳酸不仅是能量代谢的副产物，更是通过蛋白质乳酸化重编程细胞命运的信号分子。特别值得注意的是，ATP5F1A作为线粒体氧化磷酸化的核心组件，其K531乳酸化可能成为连接代谢异常与血管重塑的"分子开关"。研究提出的乳酸化抑制策略，为开发针对AD急性期的靶向治疗提供了全新视角，也为理解其他血管病变中代谢-表观遗传交叉调控提供了范式。

论文同时指出若干待解问题：乳酸化与已知的ATP5F1A磷酸化修饰如何交叉调控？除Sirt3外是否存在其他乳酸化调控酶？这些问题的解答将推动"代谢修饰组学"在心血管领域的发展。该成果标志着我国在血管疾病基础研究方面取得重要突破，为开发原创性治疗策略奠定了理论基础。