MTHFD2通过激活Notch信号通路驱动视网膜母细胞瘤进展：靶向治疗儿童眼癌的新策略

本研究揭示了线粒体一碳代谢关键酶MTHFD2在视网膜母细胞瘤(RB)中的促癌机制，证实其通过激活Notch信号通路增强肿瘤细胞增殖并抑制凋亡。该发现为儿童难治性RB提供了新型治疗靶点，具有重要临床转化价值。

　　

Highlight

代谢重编程（Metabolic reprogramming）作为癌症标志性特征，使肿瘤细胞获得快速生长和转移能力。其中叶酸依赖性的一碳代谢（1C metabolism）通路通过提供核苷酸和氨基酸合成前体发挥核心作用。早在1940年代，Sydney Farber使用叶酸拮抗剂治疗白血病的研究就奠定了靶向该通路的治疗基础。

MTHFD2在RB细胞中高表达

通过对三个公共基因表达数据集（GSE24673/GSE58780/GSE97508）的整合分析，我们发现31个基因在RB组织中持续上调（adj. P≤0.05，log₂FC>2）。在排除已知RB相关基因后，锁定参与核苷酸生物合成和DNA复制的MTHFD2作为候选靶点（图1）。

讨论

我们的研究证实MTHFD2通过激活Notch信号通路驱动RB进展。机制上，RNA测序和KEGG分析显示差异表达基因（DEGs）显著富集于肿瘤发生相关通路。体内实验证明，下调MTHFD2可抑制移植瘤生长并降低增殖标志物Ki67的表达。

结论

本研究阐明了MTHFD2在RB中的关键致癌特性：维持细胞增殖并阻止凋亡。其促瘤效应主要通过Notch信号级联反应实现，这为RB治疗提供了极具潜力的新靶点。