晚期胰腺导管腺癌化疗疗效的真实世界证据：TP53状态在吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗中的预后意义

本研究针对晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者化疗方案选择缺乏明确预后标志物的问题，通过分析日本国家癌症基因组数据库（C-CAT）中5205例患者的真实世界数据，首次揭示吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（GnP）方案较FOLFIRINOX（FFX）显著延长无进展生存期（TTP 6.0 vs 5.5个月，P=0.019），并发现TP53基因截短突变（truncation）患者TTP最短（5.3个月），为个体化化疗方案选择提供了重要分子标志物。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，其中胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的类型，5年生存率仅约10%。尽管手术是唯一可能治愈的手段，但80%的患者确诊时已失去手术机会。当前临床面临两大困境：一是标准化疗方案GnP（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）与FFX（氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）的疗效差异存在争议；二是占PDAC70%的TP53基因突变是否影响化疗敏感性尚不明确。

横滨市立大学医学中心癌症基因组医学部的M. Sugimori团队利用日本国家癌症基因组数据库（C-CAT）2019-2023年间5205例PDAC患者的真实世界数据，通过多因素回归分析和倾向评分匹配，首次在大型队列中系统比较了两种一线方案的疗效差异，并深入解析了"四大基因"（KRAS/TP53/CDKN2A/SMAD4）突变对预后的影响。研究发现GnP组中位无进展生存期（TTP）显著优于FFX组（6.0 vs 5.5个月），更重要的是揭示TP53突变患者TTP缩短1.2个月，其中截短突变（如缺失/无义突变）患者预后最差（5.3个月）。该成果发表于《ESMO Gastrointestinal Oncology》，为PDAC精准化疗提供了重要循证依据。

研究采用三大关键技术：1）基于国家数据库C-CAT的大样本回顾性分析，纳入5205例接受全面基因组检测（CGP）的PDAC患者；2）通过FoundationOne CDx和OncoGuide NCC Oncopanel系统检测"四大基因"突变状态；3）结合体外实验验证，分析PDAC细胞系中TP53不同突变类型（功能缺失LOF/功能获得GOF）对吉西他滨半数抑制浓度（IC₅₀）的影响。

研究结果呈现四个关键发现：

背景与方法

通过分析日本最大规模的PDAC基因组图谱，确认KRAS突变率93.3%（G12D占43.2%），TP53突变率75.1%（截短突变25.0%），与TCGA数据高度一致。2315例接受GnP治疗的患者中，30.6%有辅助化疗史，显著高于FFX组（19.4%）。

治疗方案比较

经校正年龄、性别等混杂因素后，GnP组TTP显著延长（HR=1.21，P=0.019）。亚组分析显示，这种优势在未接受辅助治疗的患者中依然存在。

TP53突变影响

仅在GnP组观察到TP53突变与不良预后相关：突变型vs野生型TTP为5.8 vs 7.0个月（P<0.0001）；截短突变（如TP53 c.637C>T）患者TTP比错义突变（如R175H）更短（5.3 vs 5.9个月，P=0.021）。

体外验证

基因组数据库显示，TP53 LOF型细胞系对吉西他滨的IC₅₀值（81.1μM）显著高于GOF型（2.4μM，P=0.0011），从机制上支持临床发现。

这项研究首次在真实世界数据中证实：1）日本临床实践中GnP使用率是FFX的2倍，且在匹配队列中显示更优疗效；2）TP53状态可作为GnP疗效预测标志物，特别是截短突变提示更差预后。这为解释临床疗效异质性提供了分子基础——野生型TP53通过激活miR-34a等通路增强吉西他滨诱导的凋亡，而突变型尤其是截短突变丧失此功能。尽管NALIRIFOX等新方案涌现，该研究仍为现有药物精准使用提供了重要依据，未来可探索基于TP53状态的个体化治疗策略。