基于琥珀酰胺酯的可降解粘附水凝胶：降解调控机制及生物医学应用新策略

本研究针对生物医用粘附水凝胶降解速率不可控的难题，通过分子模型计算和多重调控策略（物理混合、pH调节、质子供受体修饰及C/N端改造），构建了降解时间从数小时至数十天可调的琥珀酰胺酯（succinamide ester）水凝胶体系。首次揭示了琥珀酰胺酯的环化降解机制（能量壁垒仅73.38 kJ/mol），并通过动物模型证实降解速率与组织再生需求匹配可显著提升腹腔粘连预防（PSS-AG组粘连评分降低67%）和心脏修复等应用效果，为精准医疗材料设计提供了新范式。

　　

在生物医学领域，粘附性水凝胶正逐步取代传统缝合技术，成为伤口闭合和组织修复的新宠。这类材料凭借其与组织蛋白质反应的活性酯基团（如N-羟基琥珀酰亚胺酯，NHS），能像"分子胶水"一样牢固粘附在湿润组织表面。然而，一个长期被忽视的核心矛盾浮出水面：水凝胶既需要在愈合初期保持结构稳定，又必须在完成使命后及时降解以避免二次手术或慢性炎症。更棘手的是，不同组织（如快速再生的肝脏与缓慢修复的心脏）对材料存留时间的需求差异巨大，而现有技术难以实现降解速率的精准调控。

西安交通大学基础医学院生物物理学系与医学工程研究所的研究团队独辟蹊径，将目光聚焦于琥珀酰胺酯（succinamide ester）这一特殊化学键。通过精巧的分子设计，他们不仅破解了其快速降解的化学密码，更开发出多维度调控策略，相关成果发表在《Cell Biomaterials》上。研究团队采用密度泛函理论计算（DFT）解析降解路径，结合核磁共振氢谱（¹H NMR）追踪模型分子P_SS-PA的降解产物，并通过混合活性酯（P_SS/P_SG）、调节微环境pH（4.0-9.0）、修饰质子受体（如氨基化BSA）及侧链工程（如苯基琥珀酸酐修饰）等技术手段，构建了降解时间精确可控的水凝胶库。

降解机制的普适性验证

通过对比琥珀酰胺酯（P_SS）与戊二酰胺酯（P_SG）分别与四种含氨基聚合物（4-arm PEG-NH₂、BSA、明胶、PEI）形成的水凝胶，发现前者降解速度普遍快5-10倍。例如P_SS-P-NH₂仅需1天即完全降解，而P_SG-P-NH₂需23天，这种差异源于琥珀酰胺酯特有的五元环化降解路径。

环化降解的分子密码

理论计算揭示：琥珀酰胺酯中酰胺氮的亲核攻击是降解关键步骤，其决速步能垒（73.38 kJ/mol）远低于直接水解（129.35 kJ/mol）。¹H NMR捕获到特征峰2.77 ppm（五元环-CH₂），证实降解终产物为n-戊基琥珀酰胺，而酸性条件下则转为直接水解主导。

四重调控策略

1）物理混合：调节P_SS/P_SG比例（0%-100%）可使降解时间从1天延长至23天，且不影响凝胶时间（约37秒）或粘附强度（15.5±1.0 kPa）；

2）质子调控：碱性环境（pH=9.0）使P_SS-PA降解加速至10天完成，而酸性条件（pH=4.0）下60天仅降解75%；

3）氨基化修饰：将BSA羧基转化为氨基（ABSA3）后，水凝胶降解时间从12.5天缩短至1.4天；

4）侧链工程：苯基修饰（P_SP-BSA）因共轭效应使降解加速至4.3天，而辛烯基修饰（P_SO-BSA）因位阻效应延长至20.3天。

体内外降解的"时间差"现象

皮下植入实验显示：虽然P_SS-G（5天）和P_SO-G（6天）体外降解时间相近，但体内存留时间差异显著（7-14天 vs 14-28天）。值得注意的是，P_SG-G在体外36天降解，而28天后体内仍有残留，这种差异源于体内水分不足和酶解作用微弱。

降解速率决定临床效果

在盲肠粘连模型中，快速降解的P_SS-AG（1天）通过避免长期异物反应，使术后14天粘连评分降至0.74±0.37，显著优于慢降解组；而心脏粘连模型因组织持续运动，需要P_SO-G的长期屏障保护（粘连评分0.78±0.73）。肝脏止血实验则揭示：快速降解的C-P_SS-AG组术后7天即出现胆管样结构，Ki67⁺细胞数达对照组3倍，而慢降解的C-P_SO-G反而阻碍肝细胞迁移。

这项研究不仅阐明了琥珀酰胺酯的降解化学本质，更建立了"降解时间-组织需求"的精准匹配原则。通过模块化设计策略，使得同一化学体系能适配从急性止血到慢性修复的不同医疗场景。特别值得关注的是，研究人员采用的PEG-SS和BSA等原料均具有FDA批准史，这为临床转化扫除了材料安全性障碍。未来，这种降解调控理念可延伸至药物控释、器官芯片等更多领域，为下一代智能生物材料的设计提供普适性方法论。