8-羟基-四氢喹啉类铁死亡抑制剂的发现及其在急性肾损伤治疗中的应用

（编辑推荐）本研究基于α-生育酚（α-tocopherol）核心结构优化，设计出新型8-羟基-四氢喹啉化合物6，通过增强p-π共轭和氢键供体显著提升自由基捕获活性（RTA，k=3.2×106 M-1s-1），在肾小管上皮细胞中实现纳摩尔级铁死亡抑制（ferroptosis），并有效缓解小鼠肾缺血再灌注损伤（I/R），为急性肾损伤（AKI）提供了靶向治疗新策略。

　　

Highlight

8-羟基-四氢喹啉作为新型铁死亡抑制剂的设计与验证

在已知铁死亡抑制剂中，亲脂性自由基捕获抗氧化剂（RTAs）被公认为抑制磷脂过氧化和铁死亡的核心策略。α-生育酚作为强效过氧自由基清除剂，在氯苯中反应活性高达3.2×10⁶ M^-1s^-1（37°C）。本研究以其简化结构6-色满醇(1)为起点进行优化。

讨论

急性肾损伤（AKI）的主要诱因——缺血再灌注（I/R）会引发氧化应激、炎症和程序性细胞死亡。铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，在肾I/R损伤中起关键作用。鉴于目前缺乏靶向治疗手段，我们开发了具有合理设计的高效铁死亡抑制剂。

化学合成与计算方法

化学合成

所有试剂未经纯化直接使用，溶剂经重蒸馏处理。荧光成像采用徕卡SP8共聚焦显微镜系统。

理论计算

中间体和过渡态几何优化使用Gaussian 09软件，采用(U)MPWB1K/6-31G+(d)理论水平，同步进行频率分析验证过渡态。