金属代谢纳米调节剂重编程PKM2/HIF-1α/DLAT轴增强肿瘤特异性铜死亡

本研究设计了一种金属代谢纳米调节剂（MC@BSA），通过抑制铜外排和促进活性氧（ROS）生成破坏铜稳态，靶向调控PKM2/HIF-1α/DLAT信号轴，解除糖酵解与线粒体代谢的耦合，显著增强肿瘤细胞对铜死亡（cuproptosis）的敏感性。联合PKM2激活剂（TEPP-46）可进一步稳定PKM2四聚体结构，放大代谢紊乱和氧化应激，为癌症代谢干预提供新策略。

　　

亮点

本研究创新性地构建了锰-铜纳米复合物（MC@BSA），通过三重机制——铜离子富集、铜外排抑制和氧化应激放大，精准触发肿瘤特异性铜死亡（cuproptosis）。

引言

尽管癌症治疗手段日益丰富，实体瘤仍能通过代谢适应性在缺氧、营养匮乏的微环境中存活。铜死亡作为一种新型线粒体依赖性细胞死亡方式，其抗肿瘤潜力受限于肿瘤细胞的代谢补偿机制。

MC@BSA的制备与表征

透射电镜（TEM）显示MC纳米颗粒呈20 nm均一晶型（图1A），元素图谱证实锰铜均匀分布（图1B）。BSA包覆显著提升胶体稳定性，X射线光电子能谱（XPS）验证了金属价态变化（图1D）。

结论

MC@BSA通过下调PKM2/HIF-1α/DLAT通路，诱导线粒体铜蓄积和脂酰化蛋白聚集。联合TEPP-46可强化代谢破坏，动物实验证实其显著抑制肿瘤生长且无系统毒性，为癌症治疗提供新型金属代谢干预方案。

（注：翻译严格遵循原文学术表述，专业术语如PKM2、DLAT等均保留英文缩写，关键生化过程如"铜死亡"采用学界通用译法，并动态使用"富集/蓄积"等动词增强文本生动性。）