骨髓脂肪分数遗传结构揭示其在骨质疏松风险中的关键作用

本研究针对骨髓脂肪组织(BMAT)在骨骼代谢疾病中的作用机制这一科学难题，通过深度学习算法IBAS-FFCS对英国生物银行(UK Biobank)38,000余例MRI数据进行自动化骨髓脂肪分数(BMFF)量化，开展大规模全基因组关联分析(GWAS)。研究发现373个显著关联位点，揭示BMFF与骨质疏松的遗传相关性，并通过孟德尔随机化(MR)证实股骨近端BMFF对骨质疏松的因果影响，为骨质疏松的发病机制提供了新的遗传学见解。

　　

骨骼系统中隐藏的"脂肪密码"正逐渐被科学家破译。骨髓脂肪组织(BMAT)作为独特的脂肪亚型，长期以来被认为是骨骼系统中的"惰性填充物"，但近年研究发现其通过竞争性分化途径抑制成骨细胞生成，与骨质疏松、糖尿病等疾病密切相关。然而，传统MRI手动分割方法效率低下，且BMFF的遗传基础及其与疾病的因果关系尚不明确，这些问题严重阻碍了相关研究的深入。

华中科技大学同济医学院的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，通过开发集成骨髓自动分割和脂肪分数计算策略(IBAS-FFCS)，对英国生物银行(UK Biobank)超过38,000例全身体部MRI数据进行自动化分析，量化了胸椎(Th8-Th12)、腰椎(L1-L5)和双侧股骨近端(LPF/RPF)共15个部位的BMFF。研究首次系统揭示了BMFF的遗传架构，证实股骨近端BMFF与骨质疏松的因果关联，为理解骨质疏松的发病机制提供了新视角。

关键技术包括：(1)基于3D-Unet的深度学习模型实现骨髓自动分割， Dice系数>0.863；(2)对UK Biobank 51,487例参与者的MRI数据进行分析；(3)全基因组关联分析(GWAS)鉴定BMFF相关遗传位点；(4)采用多基因风险评分(PRS)和孟德尔随机化(MR)分析疾病关联。

GWAS揭示BMFF遗传结构

研究发现373个显著BMFF相关变异(P<5×10^-9)，其中78个位点在多个BMFF性状中共享。rs55953331(LEPR基因)在Th8-Th10等多个部位均达到全基因组显著性。功能分析显示这些变异富集于骨重塑、代谢和造血通路，并与骨质疏松等疾病风险位点重叠。

多组学解析分子机制

通过四种策略(物理定位、eQTL、MAGMA和TWAS)鉴定出409个候选基因，包括GSDMA(调控破骨细胞)、CCDC170(骨密度相关)和PPARγ(调控脂肪分化)。GO分析显示这些基因显著富集于骨骼发育、葡萄糖稳态等通路，在脂肪组织中特异性高表达。

遗传相关性验证临床意义

BMFF与骨密度(BMD)呈负遗传相关(r_g=-0.20~-0.30)，与骨质疏松正相关(r_g=0.23-0.33)。PRS分析显示股骨近端BMFF高分人群骨质疏松风险增加12-13%(HR=1.12-1.13)。

MR证实因果关系

孟德尔随机化证实股骨近端BMFF对骨质疏松的因果效应(OR_LPF=1.45，OR_RPF=1.47)，反向MR显示BMD对BMFF的负向影响(OR=0.68-0.86)，提示双向调控关系。

这项研究构建了迄今最全面的BMFF遗传图谱，首次通过遗传学证据证实BMFF作为骨质疏松的可调控风险因素。提出的IBAS-FFCS方法解决了传统人工分割的瓶颈，为大规模骨代谢研究提供工具。发现PPARγ、LEPR等关键基因的调控网络，为开发靶向骨髓脂肪的骨质疏松治疗策略奠定基础。研究还揭示了BMFF在代谢和造血系统中的多效性作用，为理解骨髓微环境调控提供了新范式。