"可控降解的琥珀酰胺酯基粘附水凝胶：生物医学应用中的降解机制调控与精准治疗新策略"

本研究针对粘附水凝胶降解速率难以精确调控的挑战，通过设计含琥珀酰胺酯键（succinamide ester）的水凝胶体系，揭示了其独特的环化降解机制，并开发了混合交联剂、pH调控、质子供体/受体调节及侧链修饰等多种降解调控策略。研究证实降解速率与治疗效果密切相关：快速降解（~15小时）更适合预防盲肠粘连和促进肝脏再生，而慢速降解（~28天）更利于心脏粘连预防。该工作为开发应用导向的可降解生物材料提供了普适性方法，相关成果发表于《Cell Biomaterials》。

　　

在生物医学领域，粘附水凝胶因其无需额外固定的组织粘附特性，已成为替代传统缝合钉和促进组织再生的理想材料。然而，如何精确控制其降解速率以匹配不同组织的修复周期，一直是制约其临床转化的关键瓶颈。现有水凝胶降解调控主要依赖传统酯键水解或酶解机制，但存在降解速率单一、不可预测等问题。特别是在心脏、肝脏等特殊器官应用中，材料降解过快可能导致机械支撑不足，过慢又可能阻碍组织再生，这种"降解时间窗"的精准控制成为亟待解决的科学难题。

西安交通大学医学工程学院生物物理系的研究团队创新性地提出利用琥珀酰胺酯键（succinamide ester）的环化降解特性来解决这一挑战。通过系统研究琥珀酰胺酯与传统谷氨酰胺酯（glutaramide ester）的降解动力学差异，发现琥珀酰胺酯通过水分子介导的质子转移和五元环中间体形成（如图1A所示），其降解能垒（73.38 kJ/mol）显著低于直接水解路径（129.35 kJ/mol）。基于这一机制，研究人员设计出降解时间从数小时到数十天可调的粘附水凝胶体系，相关成果发表在《Cell Biomaterials》上。

研究主要采用四种关键技术方法：1）通过¹H NMR和理论计算验证环化降解机制；2）混合PEG-SS和PEG-SG前体实现降解速率梯度调控；3）通过BSA的氨基/羧基修饰调节质子微环境；4）建立盲肠粘连、心脏粘连和肝脏止血三大动物模型验证应用效果。样本来源于SD大鼠和昆明小鼠。

降解机制的可控性验证

通过小分子模型化合物P_SS-PA的核磁共振分析（图3B-C），证实琥珀酰胺酯降解产物为环状戊二酰胺，而传统酯键产物为线性酸。分子动力学模拟显示，水分子介导的质子转移是环化降解的关键步骤（图3D）。这种独特机制使琥珀酰胺酯水凝胶（如P_SS-P-NH₂）的体外降解时间（1天）比传统酯键水凝胶（P_SG-P-NH₂，23天）快20倍以上。

降解调控的多策略开发

研究人员建立了物理混合（图4）、pH调控（图5）、分子修饰（图6-7）三大调控体系。其中，通过乙二胺修饰BSA羧基（ABSA）增加质子受体，使P_SS-ABSA3降解加速至0.9天；而甲基化修饰（MBSA）减少质子供体，P_SS-MBSA3降解延长至6.2天。C端苯基修饰（P_SP-BSA）因共轭效应使降解最快（4.3天），而辛烯基修饰（P_SO-BSA）因位阻效应最慢（20.3天）。

体内外降解的差异性

明胶基水凝胶实验显示（图8），虽然P_SS-G和P_SO-G体外仅差1天降解时间，但体内表现差异显著：前者7天完全降解，后者28天仍存在。这种差异在心脏动态环境中更明显，运动加速导致所有水凝胶降解比皮下植入快30%-50%。

应用导向的降解优化

在盲肠粘连模型中（图9），快速降解的P_SS-AG（1天）因避免长期炎症反应，14天粘连评分（0.74）显著低于慢速组P_SO-G（2.07）。相反在心脏粘连预防中（图10），P_SO-G因持久屏障作用使粘连评分（0.64）优于P_SS-AG（1.97）。肝脏止血实验（图11）表明，快速降解的C-P_SS-AG促进肝细胞迁移，7天即出现胆管样结构，而C-P_SO-G因长期滞留阻碍再生。

该研究不仅阐明琥珀酰胺酯的环化降解机制，更建立了一套完整的降解调控方法论。其重要意义在于：1）首次证实降解速率与治疗效果存在组织特异性关联，为精准医疗提供材料设计准则；2）开发的混合交联、微环境调控等方法可推广至冷冻凝胶等体系；3）所有合成前体（如NHS酯、PEG等）均具FDA临床使用历史，转化潜力显著。未来通过优化侧链结构和动态共价化学，有望实现更智能的时空可控降解，推动粘附水凝胶在再生医学、药物递送等领域的应用突破。