BEX1甲基化通过激活AKT/ERK/STAT3信号通路调控胶质瘤细胞周期与凋亡的机制研究

本研究针对胶质瘤中BEX1基因的甲基化调控机制展开探索，揭示了其通过抑制BEX1表达激活AKT/ERK/STAT3信号通路，进而促进细胞周期进展并抑制凋亡的分子机制。研究人员通过生物信息学分析结合体外功能实验，证实BEX1甲基化是胶质瘤恶性进展的关键表观遗传学事件，为开发靶向甲基化治疗策略提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑肿瘤之一，患者五年生存率不足10%。尽管手术联合放化疗取得一定进展，但肿瘤异质性和治疗抵抗仍是临床面临的重大挑战。近年来，表观遗传学调控尤其是DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用备受关注，然而BEX1基因在胶质瘤中的甲基化状态及其功能机制尚不明确。

安徽医科大学基础医学院免疫学系与健康医疗大数据中心的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果，系统揭示了BEX1甲基化通过AKT/ERK/STAT3信号轴调控胶质瘤恶性生物学行为的分子机制。研究团队整合TCGA和GTEx数据库的生物信息学分析，结合体外细胞实验和动物模型，首次阐明BEX1作为抑癌基因在胶质瘤中被甲基化沉默，其表达缺失导致关键信号通路异常激活，最终促进肿瘤进展。

研究采用多组学技术策略：通过GEPIA和MethSurv平台进行泛癌甲基化分析；建立BEX1过表达/敲除的U251和LN229细胞模型；采用SAM甲基供体和5-氮杂胞苷处理调控甲基化状态；通过皮下成瘤和肺转移模型验证体内功能；结合免疫共沉淀明确BEX1与AKT的相互作用。

生物信息学分析揭示胶质瘤患者中BEX1低表达与异常甲基化相关

分析显示BEX1在高低级别胶质瘤中均显著下调，低甲基化患者生存期更短。WHO IV级肿瘤中BEX1表达量较II级降低4倍，IDH突变型患者高BEX1表达组中位生存期延长9个月。STRING数据库预测BEX1与AKT1、MAPK1(ERK2)和STAT3存在相互作用。

BEX1过表达抑制胶质瘤细胞增殖迁移并诱导凋亡

稳定转染BEX1的U251细胞克隆形成减少62%，迁移能力下降55%。流式细胞术显示凋亡率增加3.5倍，伴随Bcl-2下调及Bax和cleaved caspase-3上调。Western blot证实Cyclin A-E和CDK1表达显著抑制。

甲基化通过抑制BEX1激活致癌信号通路

50μM SAM处理使BEX1蛋白表达降低70%，同时p-AKT、p-ERK和p-STAT3磷酸化水平增加2-3倍。5-AzaC处理可逆转这种效应，双荧光素酶报告基因验证BEX1启动子甲基化直接抑制其转录活性。

动物实验证实甲基化-BEX1轴促进肿瘤进展

皮下成瘤实验显示SAM处理组肿瘤体积增加2.8倍，而BEX1过表达组减少65%。多色免疫荧光显示WHO IV级标本中BEX1表达较II级降低83%，p-STAT3阳性细胞比例增加4倍。

该研究首次阐明BEX1甲基化通过解除对AKT/ERK/STAT3通路的抑制作用，驱动胶质瘤细胞周期异常和凋亡抵抗。特别值得注意的是，研究者发现BEX1与AKT存在直接相互作用，这为开发靶向该蛋白互界面的小分子抑制剂提供了结构基础。临床样本分析证实BEX1表达与胶质瘤分级呈负相关，使其成为潜在的诊断标志物和预后预测因子。

从转化医学角度看，该研究提出表观遗传调控与信号通路交叉对话的新机制，为开发联合DNA甲基转移酶抑制剂（如5-AzaC）与AKT/STAT3抑制剂的协同治疗方案提供了理论依据。未来研究可进一步探索BEX1甲基化水平作为液体活检标志物的可行性，以及其在胶质瘤分子分型中的临床应用价值。