微生物代谢物Nα-乙酰-L-赖氨酸通过Loxl2/H2O2轴促进果蝇肠道肿瘤生长及人类结直肠癌细胞增殖的机制研究

本研究揭示了肠道共生菌Staphylococcus sciuri通过分泌代谢物Nα-acetyl-L-lysine（Nα-乙酰-L-赖氨酸），经宿主酶Loxl2催化生成H2O2，激活JNK/ATR-Chk1/JAK-STAT通路，促进果蝇肠道干细胞（ISC）增殖和肿瘤生长的分子机制。该发现为微生物-肿瘤-氧化应激互作提供了新靶点，且该机制在人类结直肠癌（CRC）细胞中高度保守。

　　

肠道微生物与肿瘤的复杂互作一直是生命科学领域的重大课题。尽管已知某些细菌如幽门螺杆菌能直接诱发癌症，但多数共生菌如何通过代谢物间接影响肿瘤发展的机制仍不明确。更关键的是，微生物代谢物如何在宿主细胞内触发级联反应、最终促进肿瘤生长的分子路径，尚缺乏系统性研究。这一科学盲区严重阻碍了针对微生物相关肿瘤的精准干预策略开发。

中国科学院分子植物科学卓越创新中心（原上海植物生理生态研究所）的研究团队Lei Geng、Zhen Fan等联合首尔国立大学Won-Jae Lee课题组，在《Cell Reports》发表的研究中，创新性地利用果蝇肠道肿瘤模型，发现共生菌Staphylococcus sciuri通过分泌Nα-acetyl-L-lysine（Nα-乙酰-L-赖氨酸），经宿主酶lysyl oxidase-like 2（Loxl2）催化生成H₂O₂，形成"微生物代谢物-宿主酶-活性氧"轴，从而激活保守的致癌信号通路。这项研究首次揭示了Nα-acetyl-L-lysine/Loxl2/H₂O₂轴在物种间的普适性调控机制。

研究主要采用以下关键技术：1）果蝇肠道肿瘤模型（Notch信号缺失背景）；2）代谢组学结合HPLC-MS鉴定活性代谢物；3）CRISPR/Cas9基因编辑构建DmLoxl2突变体；4）人类结直肠癌细胞（SW620/Caco-2）的低温培养体系；5）活体ROS检测与DNA损伤标记（γH2Av）。

S. sciuri定植前肠却促进后肠肿瘤生长

研究发现S. sciuri特异性地定植于果蝇前肠（AMG），但通过酸性铜细胞区域裂解释放Nα-acetyl-L-lysine，显著扩大后肠（PMG）直径并诱导肠道干细胞（ISC）分裂。与致病菌Erwinia carotovora carotovora 15（ECC15）引发的凋亡性损伤不同，S. sciuri仅引起轻度氧化应激和DNA损伤，提示其促瘤机制独特。

Nα-acetyl-L-lysine的结构特异性与生物合成

通过HPLC-MS和核磁共振鉴定出S. sciuri分泌的Nα-acetyl-L-lysine是促ISC分裂的关键分子。结构分析显示，侧链氨基与羧基间距4-5个碳原子时活性最强。进一步发现其合成依赖细菌的GCN5相关N-乙酰转移酶（GNAT1），该酶在S. sciuri中高表达而在大肠杆菌中几乎不表达。

DmLoxl2介导的H₂O₂生成与信号激活

果蝇转录组分析显示，Nα-acetyl-L-lysine显著上调DmLoxl2而非DmLoxl1。酶活实验证实DmLoxl2特异性催化Nα-acetyl-L-lysine氧化产生活性氧（ROS），进而激活JNK和ATR-Chk1通路。这两条通路协同诱导细胞因子upd1/3表达，通过JAK-STAT信号驱动ISC增殖。

人类CRC细胞的保守机制

在人类结直肠癌细胞SW620中，HsLoxl2同样催化Nα-acetyl-L-lysine产生H₂O₂。低温（27-29°C）条件下，该代谢物显著促进细胞增殖，而Loxl2抑制剂β-APN或ROS清除剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）可阻断该效应，证实该轴在人类系统中的保守性。

这项研究不仅阐明了一种新的微生物-宿主互作模式，更揭示了Nα-acetyl-L-lysine/Loxl2/H₂O₂轴在物种间的保守性。值得注意的是，Nα-acetyl-L-lysine在结直肠癌患者粪便中已被鉴定为特征代谢物，而Loxl2在多种肿瘤中高表达，提示该发现具有重要转化价值。研究为开发针对"促瘤微生物-代谢物"轴的精准干预策略提供了理论依据，例如通过抑制GNAT1或Loxl2活性来阻断促瘤微环境形成。未来研究需进一步阐明人类肠道菌群中哪些GNAT1高表达菌株可能通过该机制参与肿瘤发生，以及如何通过饮食或药物调控这一通路。