Caveolin-1/PPARα轴通过抑制T滤泡辅助细胞反应缓解原发性干燥综合征的机制研究

本研究针对原发性干燥综合征（SjD）中T滤泡辅助细胞（Tfh）过度活化这一关键病理环节，揭示了Caveolin-1（Cav-1）通过调控PPARα转录因子抑制ICOS表达的新机制。研究人员发现，Cav-1缺失会加剧实验性干燥综合征（ESS）模型小鼠的自身抗体产生和腺体损伤，而临床药物非诺贝特通过激活PPARα可有效抑制Tfh细胞迁移和功能，为抗体介导的自身免疫疾病治疗提供了新靶点。该成果发表于《Cell Reports》，为SjD的精准治疗开辟了新路径。

　　

在自身免疫疾病的复杂调控网络中，T滤泡辅助细胞（T follicular helper cells, Tfh）作为B细胞活化的"指挥官"，其异常活化与多种自身抗体介导的疾病密切相关。原发性干燥综合征（Sj?gren's disease, SjD）作为一种典型的自身免疫性外分泌腺病，患者常表现为难以忍受的口干、眼干症状，其核心病理特征正是Tfh细胞介导的自身抗体大量产生和腺体破坏。然而，目前临床尚缺乏针对Tfh细胞的特异性干预手段，传统免疫抑制剂存在疗效有限、副作用大等问题。这一困境促使科学家们深入探索Tfh细胞活化的内在调控机制，以寻找更精准的治疗靶点。

香港大学中医药学院的研究团队在《Cell Reports》发表的重要研究中，首次揭示了膜蛋白Caveolin-1（Cav-1）与核受体PPARα构成的信号轴在抑制Tfh细胞活化中的关键作用。研究人员通过构建实验性干燥综合征（experimental Sj?gren's syndrome, ESS）小鼠模型，发现Cav-1缺陷会显著加剧疾病进展，表现为唾液分泌功能加速丧失、抗SSA/Ro60自身抗体水平升高，以及唾液腺中更严重的淋巴细胞浸润和凋亡上皮细胞增加。尤为关键的是，这种病理恶化与Tfh细胞表面共刺激分子ICOS（inducible T-cell co-stimulator）的异常高表达直接相关。

为阐明机制，研究团队运用了多种关键技术：通过骨髓嵌合体实验确定造血细胞中Cav-1的关键作用；采用双光子活体成像技术动态追踪Tfh细胞迁移行为；结合染色质免疫沉淀（ChIP）和转录因子活性分析揭示PPARα对Icos基因的直接调控；最后通过药物干预实验验证PPARα激动剂非诺贝特（fenofibrate）的治疗潜力。所有人体样本均来自香港玛丽医院和北京大学第三医院的临床队列。

研究结果部分，作者通过多维度数据揭示了Cav-1/PPARα轴的作用机制：

"Cav-1缺陷加剧ESS病理"部分显示，与野生型相比，Cav-1^-/- ESS小鼠唾液流速降低40%，血清抗SSA抗体水平提高3倍，唾液腺中IgG沉积增加2.5倍。组织学分析发现，疾病晚期（20周）Cav-1^-/-小鼠出现大面积淋巴细胞浸润和凋亡上皮细胞，形成异位淋巴结构。

"Cav-1调控Tfh细胞迁移"部分证实，Cav-1缺失使CD4⁺T细胞中ICOS⁺CXCR5⁺PD-1⁺ Tfh细胞比例从15%增至32%。活体成像显示，Cav-1^-/- Tfh细胞迁移速度提高1.8倍，伪足形成增加2.3倍，能更有效地定位于B细胞滤泡。

"PPARα抑制Icos转录"机制部分发现，Cav-1缺失导致CD4⁺T细胞中PPARα表达降低60%。ChIP实验显示，PPARα能在Tfh极化16小时内结合Icos启动子区域，而PPARα拮抗剂GW6471可使这种结合减少75%。脂肪酸分析揭示，Cav-1缺陷使细胞二十二碳六烯酸（DHA）积累，而亚油酸减少，间接影响PPARα活性。

"临床转化价值"部分最具突破性：非诺贝特处理使ESS小鼠唾液分泌改善35%，血清抗SSA抗体降低60%。慢性期治疗（10周）使淋巴细胞浸润减少55%，且能有效抑制SjD患者来源Tfh细胞的体外分化（IC50=7.024 μM）。

这项研究的重要意义在于：首次将膜定位的Cav-1与核受体PPARα的功能联系起来，揭示了Tfh细胞活化的表观调控新机制；