SUCLG1缺陷诱导的组蛋白琥珀酰化通过破坏BRD4-染色质相互作用抑制急性髓系白血病致癌基因表达

本研究揭示了线粒体三羧酸循环(TCA)关键酶SUCLG1缺陷通过增加组蛋白琥珀酰化(H3K122succ)水平，破坏BRD4与染色质的结合，从而抑制MYC等致癌基因转录的新机制。中国科学技术大学附属第一医院血液科Zhu Xiaoyu团队联合意大利特拉莫大学Domenico luso团队发现，SUCLG1缺失导致琥珀酰辅酶A(succinyl-CoA)积累，引发组蛋白H3K122位点琥珀酰化水平升高，竞争性削弱BRD4溴结构域(BD)与染色质的相互作用，最终延缓白血病进展。该研究为代谢异常与表观遗传调控的交叉领域提供了新见解，并为AML治疗提供了潜在新靶点。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，急性髓系白血病(AML)因其高复发率和治疗耐药性始终是临床难题。近年来研究发现，白血病细胞具有独特的代谢重编程特征，特别是线粒体三羧酸循环(TCA cycle)的异常活跃与疾病进展密切相关。然而，线粒体代谢中间产物如何影响核内表观遗传调控，进而决定白血病细胞命运的分子机制仍不清楚。这就像一座神秘的"代谢-表观遗传桥梁"，等待着科学家们去揭示其结构细节。

中国科学技术大学附属第一医院血液科与意大利特拉莫大学的研究团队在《Cell Reports》发表的重要研究，首次阐明了线粒体酶SUCLG1缺陷通过"琥珀酰化风暴"影响染色质功能的新机制。研究人员发现，当TCA循环中的关键酶SUCLG1缺失时，细胞内积累的琥珀酰辅酶A(succinyl-CoA)会引发蛋白质特别是组蛋白的过度琥珀酰化(lysine succinylation, Ksucc)。这种修饰在组蛋白H3K122位点尤为显著，其空间位阻效应直接干扰了转录调控因子BRD4通过溴结构域(bromodomain, BD)与染色质的结合，最终导致MYC等致癌基因转录程序失调，显著延缓白血病进展。

研究团队运用了多项关键技术：通过CRISPR-Cas9构建SUCLG1基因敲除(KO)的AML细胞系；采用定量琥珀酰化蛋白质组学分析患者样本；利用染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)揭示BRD4结合位点变化；建立小鼠异种移植模型评估白血病进展；结合代谢组学检测琥珀酰辅酶A水平。特别值得注意的是，研究纳入了临床AML患者骨髓样本(n=8)进行分组比较，增强了转化医学价值。

线粒体TCA循环缺陷与白血病蛋白高琥珀酰化相关

通过对原发性AML样本的分析，研究者发现约30%患者存在全局蛋白质琥珀酰化水平升高。代谢组学显示这些样本伴随琥珀酰辅酶A积累和TCA循环中间产物失衡。值得注意的是，琥珀酰辅酶A合成酶(SCS)的α亚基SUCLG1表达与琥珀酰化水平呈显著负相关。

SUCLG1缺失诱导高琥珀酰化

在U937和MOLM13细胞系中，SUCLG1敲除(而非SUCLG2敲除)可重现患者样本中的高琥珀酰化表型。机制上，SUCLG1缺陷导致线粒体琥珀酰辅酶A外溢至核内，通过非酶促反应修饰组蛋白。谷氨酰胺剥夺实验证实，氨基酸代谢是琥珀酰化的主要来源。

SUCLG1缺陷损害白血病细胞增殖

功能实验表明，SUCLG1敲除细胞增殖速率下降40%，集落形成能力减弱。小鼠模型显示KO组脾脏浸润减少50%，生存期延长25%。这些表型可通过重新表达SUCLG1逆转，证实其特异性。

核内琥珀酰化蛋白显著富集

琥珀酰化蛋白质组学揭示，差异琥珀酰化蛋白中核定位蛋白占65%，显著富集于染色质组织等过程。免疫荧光证实KO细胞核内琥珀酰化信号增强2.3倍，特别是H3K79和H3K122位点。

组蛋白高琥珀酰化破坏BRD4依赖的转录调控

盐洗脱实验显示，SUCLG1 KO细胞中150mM KCl可洗脱更多BRD4，提示其染色质结合减弱。ChIP-seq证实JQ1敏感基因的启动子区BRD4占据减少40%，同时H3K122succ信号增强。转录组分析发现MYC靶基因特征通路显著下调，与TCGA数据库SUCLG1/2低表达组趋势一致。

这项研究建立了"线粒体代谢-核表观遗传-白血病进展"的完整调控轴。临床意义上，约1/3 AML患者存在SUCLG1低表达和高琥珀酰化特征，这部分患者可能对BET抑制剂更敏感。机制创新点在于：首次发现H3K122succ通过空间位阻效应干扰BRD4结合；揭示琥珀酰辅酶A可跨区室调控核内表观遗传；提出代谢酶缺陷可重塑致癌基因转录网络。值得注意的是，研究也留下重要问题：SUCLG1表达下降的调控机制，以及其他组蛋白琥珀酰化位点(如H3K56)的功能差异，将是未来研究方向。这些发现为开发针对代谢-表观遗传交叉节点的AML治疗策略提供了全新视角。