海马体AdipoR1下调通过损害突触结构与功能诱发抑郁样行为的机制研究

为解决抑郁症中突触可塑性损伤的分子机制问题，研究人员围绕脂肪因子信号通路开展研究，发现慢性应激通过下调海马体AdipoR1表达损害突触结构与功能，导致抑郁样行为。该研究揭示了AdipoR1作为治疗抑郁症的新靶点，为开发靶向干预策略提供了理论依据。

　　

抑郁症作为全球第三大疾病负担，其核心病理特征——海马体突触可塑性损伤的调控机制尚未阐明。尽管临床发现抑郁症患者血浆脂联素(adiponectin)水平降低，但中枢神经系统如何通过脂联素受体(AdipoRs)介导突触功能障碍仍存在知识空白。这一科学问题的破解对开发新型抗抑郁策略至关重要。

重庆医科大学的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的研究中，首次证实海马体AdipoR1下调是导致突触损伤的关键因素。研究人员采用慢性不可预知应激(CUS)小鼠模型，结合腺相关病毒(AAV)介导的基因敲降技术，通过行为学测试、三维免疫荧光立体定量、蛋白质印迹等多学科方法，系统揭示了AdipoR1-突触可塑性-抑郁行为的因果链条。

研究首先发现CUS模型小鼠出现三大特征：血浆脂联素水平降低、海马体AdipoR1特异性下调（AdipoR2无变化）、突触标志物(PSD95/synapsin 1/Gephyrin)显著减少。通过AAV-shRNA精准敲降海马体AdipoR1后，小鼠表现出蔗糖偏好率降低（快感缺失）和强迫游泳不动时间延长（绝望行为），同时CA1/DG区树突棘数量减少35%-42%，兴奋性/抑制性突触密度同步下降。值得注意的是，这种突触损伤具有区域特异性，CA3区相对耐受。

分子机制研究表明：AdipoR1敲降不影响AdipoR2表达或外周脂联素水平，但导致突触骨架蛋白MAP2表达降低，进而破坏PSD95（兴奋性突触后密度蛋白）与Gephyrin（抑制性突触支架蛋白）的定位。三维免疫荧光显示，CA1区MAP2⁺/PSD95⁺共定位点密度下降28%，提示功能性兴奋性突触显著减少。

该研究创新性指出：海马体AdipoR1通过维持突触能量稳态（可能涉及AMPK通路）保障突触可塑性，其下调会引发"突触修剪失衡"。这一发现不仅解释了临床抑郁症患者海马体突触丢失的分子基础，更提出了靶向AdipoR1信号通路的新型干预策略。鉴于AdipoR1激动剂在代谢疾病中的成功应用，该研究为抗抑郁药物研发提供了极具转化价值的方向。