首例AKR1D1与CFTR双基因突变致胆汁酸合成缺陷合并囊性纤维化患儿的诊疗启示

本研究报道一例2月龄埃及男婴因黄疸、肝肿大、出血倾向就诊，全外显子测序(WES)发现AKR1D1基因新型纯合变异(c.458C>T)致先天性胆汁酸合成缺陷2型(CBAS2)合并CFTR基因已知致病突变(c.2988+1G>A)引发的囊性纤维化(CF)，首次揭示双基因诊断在近亲婚配高发地区的临床价值，为复杂遗传病诊疗提供新范式。

　　

在埃及这个近亲婚配率高达35%的国家，隐性遗传病的发病率显著升高。先天性胆汁酸合成缺陷(CBAS)和囊性纤维化(CF)作为两类典型的常染色体隐性遗传病，前者因胆汁酸合成通路酶缺陷导致肝内胆汁淤积，后者因CFTR基因突变引发多器官黏液分泌异常。当这两种罕见病同时出现在一个患儿身上时，会碰撞出怎样的诊疗火花？

来自埃及的研究团队在《Egyptian Pediatric Association Gazette》报道了全球首例AKR1D1与CFTR双基因突变病例。这名2月大男婴先后出现黄疸、凝血障碍、高氨血症等肝病表现，继而发展为顽固性肺炎伴特征性代谢性碱中毒。面对复杂的临床表现，研究人员采用全外显子测序(WES)技术，结合Burrows-Wheeler Aligner等生物信息学分析工具，在患儿身上同时捕获到两个关键变异：AKR1D1基因新型错义突变c.458C>T(p.Ala153Val)和CFTR基因经典剪接位点突变c.2988+1G>A。

关键技术包括：1) Illumina NovaSeq系统进行全外显子测序，覆盖度>99.9%；2) 使用Freebayes v1.3.8进行变异检测；3) 通过Variant Interpreter?和VarSome?进行变异注释与致病性预测；4) 遵循ACMG指南进行变异分类。

研究结果揭示：

1. 临床特征：患儿早期表现为严重肝功能障碍(INR达21.9)，α-胎蛋白异常升高(128,000 ng/ml)，后期出现CF典型呼吸道症状，对抗生素治疗反应差。

2. 遗传分析：AKR1D1变异虽被ACMG评为VUS，但符合PM2+PP2+PP3证据；CFTR变异满足PVS1+PM5标准，已在多国CF患者中报道。

3. 治疗策略：联合熊去氧胆酸、中链甘油三酯(MCT)配方奶粉、胰酶替代(Creon?)和雾化抗生素等多学科干预，使患儿病情暂时稳定。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，首次证实CBAS2与CF可共存于同一患者，拓展了对复杂遗传病的认知边界；其次，强调在高近亲婚配地区，双基因诊断率可能被严重低估；最后，为类似病例建立诊疗模板——当标准治疗反应不佳时，应考虑多重遗传病因可能。遗憾的是，由于埃及市场缺乏胆汁酸替代药物鹅去氧胆酸(CDCA)，本例长期预后仍存隐忧。该研究为遗传病高发地区的婚前筛查和产前诊断敲响警钟，突显完善罕见病药物可及性的紧迫性。