中国上皮性卵巢癌患者多基因胚系与体细胞检测揭示HR通路变异对预后及治疗响应的关键影响

本研究针对中国上皮性卵巢癌(EOC)患者BRCA1/2及同源重组修复(HR)通路基因变异开展系统性分析。研究人员通过21基因卵巢癌panel和508基因泛癌panel检测229例患者，发现BRCA1/2及HR相关基因突变率分别达17.9%、3.5%和23.1%，TP53体细胞突变最常见(66.4%)。创新性整合胚系与体细胞变异数据后，BRCA1/2突变检出率提升至23.6%和6.1%。生存分析显示携带BRCA1/2或HR突变患者总生存期(OS)显著延长，尤其当纳入意义未明变异(VUS)时预测效果更优。该研究为亚洲人群卵巢癌精准诊疗提供了重要分子标志物。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统最致命的恶性肿瘤，其五年生存率不足40%，堪称"沉默的杀手"。在中国，这一疾病的发病率和死亡率呈现持续攀升态势，2022年新发病例达57,090例，死亡病例激增至39,306例。其中上皮性卵巢癌(EOC)占比约60%，而约22-25%的病例与癌症易感基因的胚系突变相关。尽管国际研究已确立BRCA1/2基因在卵巢癌发生发展中的关键作用，但中国人群的突变谱与西方存在显著差异，且体细胞突变数据尤为缺乏。更棘手的是，临床实践中大量检出的意义未明变异(VUS)长期被忽视，导致这部分患者的精准诊疗面临困境。

为破解这些难题，北京协和医院的研究团队开展了中国EOC患者多基因检测研究，相关成果发表在《npj Precision Oncology》。该研究创新性地采用双维度检测策略：一方面使用21基因卵巢癌panel对229例患者进行深度测序，另一方面对其中141例患者追加508基因泛癌panel检测。通过整合胚系与体细胞变异数据，结合临床随访信息，系统评估了HR通路基因变异对预后和药物响应的预测价值。

研究团队主要运用了四项关键技术：1)基于BGISEQ-500平台的捕获测序技术，确保500×以上的测序深度；2)参照ACMG标准进行胚系变异分级(P/LP/VUS)；3)依据AMP指南对体细胞变异分类(Tier I-IV)；4)多因素Cox回归模型分析生存数据，调整年龄、组织学类型和FIGO分期等混杂因素。所有入组患者均接受规范的肿瘤减灭术和铂类化疗，部分患者接受PARP抑制剂治疗，中位随访时间达46.2个月。

研究结果揭示了中国EOC患者的独特分子特征：

【突变谱特征】胚系检测显示BRCA1突变率(17.9%)显著高于BRCA2(3.5%)，HR相关基因总突变率达23.1%。体细胞检测发现TP53突变占66.4%，PIK3CA突变占10%。当整合胚系与体细胞数据后，BRCA1/2突变检出率分别提升至23.6%和6.1%，35.4%患者携带至少一个HR通路基因有害变异。

【预后价值】生存分析(n=200)显示，采用"LP+"策略(仅纳入致病/可能致病变异)时，BRCA1/2和HR突变携带者OS显著延长(p=0.016,0.027)；而采用"VUS+"策略(纳入VUS)后，预测效果进一步提升，BRCA2突变携带者OS风险比降至0.27(95%CI:0.08-0.85)。多因素分析证实，VUS+策略下HR突变对OS和PFS的保护效应更显著(HR=0.43和0.65)。

【治疗预测】铂类化疗响应分析显示，胚系+体细胞BRCA1/2突变携带者敏感率达92.3%，显著高于非携带者(p=0.001)。值得注意的是，20例BRCA1/2 VUS携带者全部对铂类敏感。PARP抑制剂治疗组中，BRCA1突变携带者响应率显著提高(p=0.008)。

讨论部分强调了三项突破性发现：首先，中国EOC患者BRCA1突变率高于西方人群，且体细胞PIK3CA突变在非高级别浆液性癌中占比达67%。其次，VUS的纳入显著提升了预后预测效能，BRCA2突变仅在VUS+策略中显示OS获益。最后，整合胚系与体细胞数据可使BRCA1/2突变检出率提升32%，为PARP抑制剂适用人群筛选提供更全面依据。

该研究的临床转化价值体现在三方面：1)建立中国人群特异的HR基因突变谱，填补亚洲数据空白；2)创新性提出VUS的临床管理策略，使更多患者获益于精准治疗；3)证实多基因联合检测较单基因检测更具预测优势。这些发现为修订中国卵巢癌诊疗指南提供了高级别循证依据，也为开发适合亚洲人群的靶向治疗方案指明了方向。