综述：男性（不育）生育力与端粒功能障碍之间的关联：系统综述和荟萃分析

这篇综述系统评估了端粒长度（TL）与男性生育力的关联，指出精子端粒长度（STL）缩短与精子参数异常、DNA碎片指数（DFI）升高、活性氧（ROS）水平增加及原蛋白缺乏显著相关，提示STL可作为男性不育的新型生物标志物。研究通过荟萃分析证实STL诊断不育的敏感性达73%，但胚胎发育与临床妊娠率的关联仍需更多证据支持。

　　

背景

端粒作为染色体末端的保护结构，其长度（TL）与基因组稳定性密切相关，近年被视为癌症和衰老相关疾病的生物标志物。在生殖领域，端粒动态异常与男性（不育）生育力关联备受关注。约15-20%的全球夫妇面临不孕问题，其中男性因素占比超50%，但近半数病例病因未明，称为特发性不育。传统精液分析（如精子浓度、活力、形态）在30-40%的病例中无法区分生育力差异，亟需分子层面的新型标志物。

端粒生物学基础

端粒由TTAGGG重复序列和六蛋白复合体（Shelterin复合体）构成，包括TRF1、TRF2、POT1、TIN2、TPP1及RAP1，通过形成T-loop结构保护染色体末端。端粒酶（TERT和TERC组成）可延长端粒，而氧化应激等因素会导致端粒缩短。精子端粒的特殊性在于其长度显著长于体细胞，可能与配子形成中端粒酶活性持续相关。

研究方法

系统检索PubMed、Web of Science等数据库的34项研究（2012-2023年），纳入19项进行定量分析。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估文献质量，通过随机效应模型计算均值差（MD）和95%置信区间（CI），并绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能。

关键发现

1. 精子参数与STL：

   • 荟萃分析显示，生育组精子计数（MD -2.81, 95% CI -3.81至-1.82）、活力（MD 2.45, 95% CI 1.53-3.37）及浓度（MD -2.74, 95% CI -3.73至-1.75）显著优于不育组（p<0.00001）。

   • 形态和精液体积差异无统计学意义（p>0.05）。

2. 分子机制：

   • 氧化应激：不育组ROS水平更高（MD 2.01, 95% CI 0.96-3.05, p=0.0002），可能通过氧化核苷酸池或损伤Shelterin蛋白导致端粒缩短。

   • DNA损伤：不育组DFI显著升高（MD 4.79, 95% CI 2.36-7.22, p=0.0001），与STL缩短呈正相关。

   • 原蛋白缺乏：不育男性原蛋白替换异常（MD 6.83, 95% CI 2.36-11.30, p=0.003），影响染色质压缩和端粒稳定性。

3. 诊断价值：

   • ROC分析表明，STL截断值1.0时诊断不育的敏感性和特异性为73%（AUC=0.76, p=0.023）。

   • 但STL与胚胎质量或临床妊娠率的关联证据有限，部分研究甚至报告矛盾结果（如Boniewska-Bernacka等发现异常精液组STL更长）。

争议与局限

• 年龄悖论：Antunes等发现年长男性STL更长，可能与端粒酶活性代偿性上调有关，但多数研究支持TL随龄缩短。

• 技术异质性：不同测量方法（qPCR、Q-FISH）和样本类型（全精液vs.优选精子）可能导致结果偏差。

展望

未来需扩大样本量验证STL的临床阈值，并探索端粒相关基因（如TERC、TERT）变异对不育的影响。结合DFI、ROS等多参数模型可能提升诊断准确性，为辅助生殖技术（ART）中的精子选择提供新策略。