糖胺聚糖分子表达调控双相型间皮瘤可塑性促进肿瘤进展的机制研究

本研究针对恶性胸膜间皮瘤(MPM)高度异质性和治疗抵抗的临床难题，通过检测66例双相型间皮瘤(B-MPM)样本中糖胺聚糖(GAGs)和蛋白聚糖(PGs)的表达特征，首次揭示HS、versican和biglycan在梭形细胞表型中的特异性高表达模式。研究发现ECM重塑通过改变细胞形态可塑性驱动肿瘤进展，其中高HS联合低biglycan表达可作为独立预后指标(HR=4.03)，为开发靶向肿瘤微环境的治疗策略提供了新靶点。

　　

恶性胸膜间皮瘤(MPM)作为与石棉暴露密切相关的侵袭性肿瘤，其独特的组织学异质性一直困扰着临床诊疗。这种被称为"癌症变色龙"的肿瘤可呈现上皮样、肉瘤样和双相型三种表型，其中双相型间皮瘤(B-MPM)因同时包含两种成分而最具临床挑战性。更棘手的是，超过50%的病例在活检时会被误分类，导致治疗策略的偏差。传统观点认为这种表型转换源于上皮-间质转化(EMT)，但圣保罗大学医学院的研究团队另辟蹊径，将目光投向了肿瘤微环境中那些常被忽视的"糖链密码"——糖胺聚糖(GAGs)和蛋白聚糖(PGs)。

研究团队在《Glycoconjugate Journal》发表的研究中，创新性地提出ECM中GAGs/PGs网络可能是调控MPM表型可塑性的关键开关。通过构建包含66例B-MPM样本的组织微阵列(TMA)，采用免疫组化结合QuPath数字病理分析技术，系统检测了硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸软骨素(CS)以及versican、biglycan、perlecan等PGs的表达特征。研究特别关注了这些分子与临床病理参数、ECM纤维密度以及患者预后的多维关联。

关键技术方法包括：1)从三家医疗机构收集石棉暴露患者的FFPE样本构建TMA；2)采用自动化免疫组化检测HS、CS等5种标志物；3)使用QuPath软件进行数字定量分析；4)免疫荧光染色评估I/V型胶原和弹性纤维密度；5)通过Cox回归模型分析预后因素。

研究结果揭示三个重要发现：

分子表达特征：双相型肿瘤中HS(25.75% vs 3.68%)、versican(12.83% vs 0.60%)和biglycan(20.74% vs 6.82%)表达显著高于上皮型(P<0.001)，且主要富集于梭形细胞成分。

微环境互作：HS高表达与肿瘤坏死显著相关(P=0.016)，versican和biglycan则与弹性纤维密度呈正相关(P<0.01)。Spearman分析显示HS与versican(ρ=0.569)、biglycan(ρ=0.501)存在协同表达。

临床预后价值：多因素分析确认非手术(HR=4.03)、肿瘤坏死(P<0.001)、HS高表达(P=0.02)与biglycan低表达(HR=2.68)构成独立预后组合，该特征组患者中位生存期不足20个月。

这项研究首次绘制了B-MPM中GAGs/PGs的分子图谱，揭示ECM重塑通过双重机制驱动肿瘤进展：HS促进细胞聚集形成转移灶，而versican/biglycan则通过增加基质刚度诱导梭形表型转化。特别值得注意的是，biglycan可能发挥"分子刹车"作用，其表达缺失会加速恶性进展，这为理解同种分子在不同肿瘤中的相反功能提供了新视角。研究提出的HS^high/biglycan^low预后模型，为临床识别高危患者提供了可行方案，也为开发靶向ECM的联合疗法奠定了理论基础。未来研究可进一步探索调控GAGs合成的关键酶类(如EXT1/NDST1)作为治疗靶点的潜力。