链球菌代谢产物通过诱导M2型巨噬细胞极化激活IL-17信号通路促进结直肠癌发生

本研究针对肠道共生菌链球菌（Sg）与结直肠癌（CRC）的关联机制展开，通过分析46例患者样本发现Sg在肿瘤组织中富集率达47.8%。研究人员发现Sg培养上清液（Sgsup）能显著促进CRC细胞增殖，并通过非靶向代谢组学鉴定出肌苷单磷酸（IMP）、肌酸等关键代谢物。动物实验证实Sgsup通过激活IL-17F/IL-22信号通路诱导M2型巨噬细胞极化，最终加速AOM/DSS模型小鼠的肿瘤进展。该研究为微生物-宿主互作在CRC发生中的作用提供了新靶点。

　　

在人体肠道这个复杂的生态系统中，微生物与宿主之间维持着精妙的平衡。然而当这种平衡被打破时，某些共生菌可能化身"特洛伊木马"——比如链球菌（Streptococcus gallolyticus, Sg），这个看似无害的肠道常住居民，早在上世纪50年代就被发现与结直肠癌（CRC）存在神秘关联。临床数据显示，75%的Sg心内膜炎患者后续被诊断出结肠肿瘤，而CRC患者肿瘤组织中Sg的检出率比正常组织高10倍。这种特殊的关联性引发了科学界的持续追问：究竟是Sg主动参与了肿瘤发生，还是仅仅作为"旁观者"在肿瘤微环境中被动富集？

为了破解这个谜题，华南理工大学附属第二医院消化内科的研究团队开展了一项多维度研究。他们首先在46例CRC患者中证实了Sg在肿瘤组织的特异性富集（47.8% vs 相邻组织30.4%），随后通过细胞实验发现Sg培养上清液（Sgsup）能显著促进HCT116和HT29细胞增殖。为了揭示其作用机制，研究人员采用非靶向代谢组学、AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型和转录组测序等技术，最终发现Sgsup通过富含肌酸等代谢物诱导M2型巨噬细胞极化，并激活IL-17F信号通路，从而创造促肿瘤微环境。这项发表于《Gut Pathogens》的研究为微生物代谢物调控肿瘤免疫提供了新证据。

关键技术方法包括：1）46例CRC患者配对样本的qPCR检测；2）CCK-8法分析细胞增殖；3）LC-MS非靶向代谢组学；4）AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型结合结肠镜评估；5）流式细胞术分析巨噬细胞亚群（CD206⁺ M2型）；6）RNA-seq转录组测序及KEGG通路富集分析。

高丰度Sg与肿瘤定位相关

临床数据分析显示，Sg在左半结肠肿瘤中富集更显著（P<0.01），且其含量与肿瘤分期、生存期等无直接相关性，提示Sg可能参与早期肿瘤发生。

Sgsup促增殖作用与代谢特征

相比空白培养基，Sgsup中鉴定出851种差异代谢物，其中肌酸、IMP等能量代谢相关分子显著上调。这些分子可能通过提供嘌呤核苷酸和甲基供体（如S-腺苷甲硫氨酸）支持肿瘤细胞快速增殖。

动物模型验证促瘤效应

Sgsup处理使AOM/DSS小鼠肿瘤数量增加50%，结肠长度缩短21%。组织学显示典型癌变特征：腺体结构破坏、核异型性增加，炎症评分显著升高（P<0.05），伴随IL-6、IL-1β等促炎因子上调。

免疫微环境重塑机制

流式检测发现Sgsup组CD206⁺ M2型巨噬细胞比例增加，M1/M2比值下降。RNA-seq揭示IL-17信号通路关键激活，其中IL-17F和IL-22表达量较模型组升高2.3倍（P<0.05），而IL-17A未显示显著变化。

这项研究构建了"Sg代谢物-巨噬细胞极化-IL-17通路"的分子轴，阐明了肠道菌群影响CRC进展的新机制。特别值得注意的是，肌酸作为Sgsup中的关键代谢物，可能通过双重作用促进肿瘤：一方面直接为癌细胞供能，另一方面通过调控Slc6a8转运体诱导M2型巨噬细胞极化。该发现为开发基于微生物代谢干预的CRC治疗策略提供了理论依据，例如靶向肌酸代谢或IL-17F信号通路。未来研究需在更大临床队列中验证这些发现，并深入解析特定代谢物的功能贡献。