Lnk缺陷通过铁死亡削弱MDSCs的免疫抑制能力从而抑制肿瘤发展

本研究揭示了淋巴细胞衔接蛋白Lnk通过调控髓系来源抑制细胞（MDSCs）的铁死亡（ferroptosis）过程影响肿瘤免疫微环境。研究人员发现Lnk缺陷通过Flt3/STAT1/IRF1/Alox12信号轴促进MDSCs发生铁死亡，导致其免疫抑制功能受损（表现为Arg-1表达下降和TNF-α升高），最终抑制肿瘤生长。该研究为靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗提供了新策略。

　　

肿瘤免疫逃逸一直是癌症治疗面临的重大挑战，其中髓系来源抑制细胞（MDSCs）作为免疫抑制的关键角色，通过表达精氨酸酶-1（Arg-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子抑制T细胞功能，促进肿瘤发展。然而，调控MDSCs免疫抑制功能的分子机制尚不明确。扬州大学医学院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示了淋巴细胞衔接蛋白Lnk通过调控铁死亡途径影响MDSCs功能的新机制。

研究人员采用流式细胞术、RNA测序、免疫共沉淀等关键技术，结合3LL肺癌和B16F10黑色素瘤小鼠模型，发现：

Lnk缺陷抑制MDSCs积累并减弱其免疫抑制功能

通过比较野生型（WT）和Lnk^-/-小鼠的肿瘤生长曲线，发现Lnk缺陷显著抑制肿瘤发展。流式分析显示Lnk^-/-小鼠脾脏和肿瘤组织中CD11b⁺Gr-1⁺ MDSCs比例降低，特别是PMN-MDSCs（CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^low）亚群。过继转移实验证实Lnk缺陷的MDSCs失去促肿瘤能力。

铁死亡是Lnk调控MDSCs功能的关键机制

RNA-seq分析发现Lnk^-/- MDSCs中铁死亡通路显著激活。实验检测到脂质ROS和MDA水平升高，GSH和GPX4表达下降，铁离子（Fe²⁺）积累等典型铁死亡特征。使用铁死亡抑制剂Fer-1处理后，Lnk^-/- MDSCs的Arg-1表达恢复，TNF-α分泌减少。

Flt3/STAT1/IRF1/Alox12信号轴介导调控

机制研究发现Lnk通过结合Flt3抑制其磷酸化。Lnk缺陷导致Flt3/STAT1/IRF1信号激活，促进Alox12表达（而非Alox15），驱动脂质过氧化。使用Flt3抑制剂quizartinib或Alox12抑制剂ML355均可逆转铁死亡表型。

临床相关性验证

在肺癌患者外周血MDSCs中检测到Lnk高表达。通过慢病毒敲低人MDSCs中的Lnk，同样观察到Arg-1下降和TNF-α升高的功能改变。

这项研究不仅阐明了Lnk-Flt3-铁死亡轴调控MDSCs功能的新机制，还为联合靶向Lnk和铁死亡途径的肿瘤免疫治疗提供了理论依据。特别是发现Alox12特异性介导MDSCs铁死亡的调控，避免了Alox15可能带来的副作用，具有重要转化价值。研究结果对突破当前MDSCs靶向治疗的瓶颈具有启示意义。