TP63调控铁死亡：揭示TP53突变型胶质母细胞瘤治疗新靶点

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，揭示了TP53突变通过Wnt/β-catenin-TP63-GPX4信号轴调控铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究人员通过整合TCGA数据库分析与功能实验，发现TP53突变激活Wnt通路促进ΔNp63表达，进而上调GPX4抑制脂质过氧化，为TP53突变型GBM的靶向治疗提供了理论依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其5年生存率不足4.7%，堪称神经肿瘤领域的"顽固堡垒"。尽管标准治疗方案不断优化，TP53基因突变患者的不良预后始终是临床难题。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，为癌症治疗带来了新曙光。然而，TP53突变如何影响GBM细胞的铁死亡敏感性？这个关键科学问题一直悬而未决。

广东省人民医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究成果，通过多组学分析和系统实验，解开了这个谜团。研究发现TP53突变竟会"策反"铁死亡防御机制——通过激活Wnt/β-catenin通路，上调ΔNp63表达，进而增强GPX4活性，形成"突变p53-β-catenin-ΔNp63-GPX4"四级防御网络，使肿瘤细胞获得铁死亡抵抗能力。这一发现不仅揭示了TP53突变促进GBM恶性进展的新机制，更为靶向铁死亡的精准治疗提供了分子靶点。

研究团队运用了以下关键技术：TCGA数据库的转录组与突变谱分析；CRISPR-Cas9构建TP53敲除细胞系；荧光探针(H₂DCFDA/DHE/MitoSOX Red)检测活性氧(ROS)；染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)验证转录因子结合；皮下移植瘤模型评估治疗效果。

【TP53突变抑制铁死亡】

通过TCGA数据分析发现，TP53突变型GBM患者预后更差，且差异基因富集于氧/脂代谢通路。功能实验显示，敲除TP53的U251/U118细胞对GPX4抑制剂(RSL3/ML162/ML210)敏感性显著增加，脂质过氧化水平升高，而铁死亡抑制剂Liproxstatin-1可完全逆转该效应。

【Wnt/β-catenin通路激活机制】

TP53突变通过减少β-catenin泛素化降解，促进其核转位。免疫共沉淀显示TP53敲除细胞中β-catenin泛素化水平升高，TOPFlash报告基因检测证实Wnt信号活性降低。β-catenin敲除实验证明其在p53突变介导的铁死亡抵抗中起关键作用。

【ΔNp63的核心调控作用】

多组学交叉分析锁定TP63为关键效应分子。临床样本显示ΔNp63在TP53突变型GBM中高表达，且与不良预后相关。机制上，β-catenin直接结合TP63启动子区TBE2位点驱动转录，而ΔNp63又能结合GPX4增强子区域提升其表达，形成正反馈循环。

【动物模型验证】

在皮下移植瘤模型中，TP63敲除使肿瘤对RSL3治疗敏感性显著提高，肿瘤生长抑制率达61.3%，GSH/GSSG比值下降，证实ΔNp63在体内同样调控铁死亡敏感性。

这项研究首次系统阐明了TP53突变通过Wnt/β-catenin-ΔNp63-GPX4轴促进铁死亡抵抗的分子机制，解决了该领域长期存在的争议。特别值得注意的是，ΔNp63作为p53家族"非主流成员"，在TP53突变背景下竟能"逆袭"成为铁死亡调控的核心分子，这一发现为理解肿瘤代偿性生存机制提供了新视角。研究提出的四级信号轴不仅完善了铁死亡调控理论框架，更启示联合靶向Wnt通路和GPX4可能是TP53突变型GBM的潜在治疗策略。随着铁死亡研究热潮的兴起，该成果将为开发新型抗癌药物提供重要靶点。