FAM134B介导的内质网自噬通过ARF6信号通路调控脓毒症树突细胞铁死亡的免疫调节机制

本研究针对脓毒症中树突细胞(DCs)免疫功能障碍的机制，聚焦FAM134B介导的内质网自噬(ER-phagy)与铁死亡(ferroptosis)的调控关系。通过构建FAM134B-/-小鼠和CD11ccreFAM134Bfl/fl条件敲除模型，结合LPS刺激和CLP脓毒症模型，发现FAM134B通过上调ARF6-ACSL4信号通路抑制脂质过氧化，保护DCs免疫功能。该研究为脓毒症免疫调节提供了新靶点，发表于《Journal of Advanced Research》。

　　

脓毒症作为重症监护室的主要死亡原因，其核心病理机制——免疫功能障碍一直是医学界的重大挑战。在这场免疫系统的"暴风雨"中，树突细胞(DCs)作为连接先天免疫和适应性免疫的"指挥官"，其功能紊乱被认为是导致免疫失衡的关键环节。然而，DCs在脓毒症中如何"阵亡"的分子机制仍迷雾重重。近年来，一种新型程序性细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)逐渐进入科学家视野，这种依赖铁离子和脂质过氧化的死亡方式与免疫细胞的命运息息相关。与此同时，内质网自噬(ER-phagy)作为细胞"清洁工"的重要成员，通过选择性清除受损内质网维持细胞稳态。但这两大系统如何在脓毒症中"对话"，又如何影响DCs的命运，仍是未解之谜。

河北医科大学第二医院急诊科的研究团队针对这一科学问题展开攻关。他们发现，在脓毒症早期，内质网受体蛋白FAM134B表达显著上调，通过激活ER-phagy保护DCs免受铁死亡攻击，维持免疫功能。但当FAM134B"罢工"时，DCs会因ARF6信号通路失调而陷入脂质过氧化风暴，最终导致免疫瘫痪。这项突破性研究发表于《Journal of Advanced Research》，为脓毒症治疗提供了新的干预靶点。

研究人员运用了多种关键技术：通过构建FAM134B基因敲除小鼠和DCs条件性敲除(CD11c^creFAM134B^fl/fl)模型，结合脂多糖(LPS)刺激和盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症模型；采用蛋白质组学筛选差异表达蛋白；利用激光共聚焦显微镜观察细胞器共定位；通过流式细胞术检测免疫表型和细胞增殖；并运用铁离子探针和普鲁士蓝染色追踪铁代谢。

The activated effect of FAM134B-mediated ER-phagy in DCs under the stimulation of LPS

研究发现1μg/ml LPS刺激12小时可最大程度激活DCs中FAM134B介导的ER-phagy，表现为LC3-II/LC3-I比值升高和Sec61β降解。蛋白质组学分析鉴定出826个差异蛋白，其中492个上调，KEGG富集分析显示铁死亡通路显著激活。

LPS-triggered ferroptosis results in a suppressive effect on the maturational functions of DCs

LPS刺激24小时后，DCs出现典型铁死亡特征：GSH耗竭、Fe²⁺和ROS堆积，伴随GPX4/xCT下调和ACSL4/TFRC上调。免疫表型分析显示CD80/CD86/MHC-II在12小时达峰后下降，提示铁死亡导致DCs功能抑制。

FAM134B-mediated ER-phagy restores the immune function of DCs by suppressing LPS-triggered ferroptosis

FAM134B缺失加剧了LPS诱导的铁死亡，表现为更显著的脂质过氧化（C11-BODIPY^581/591红绿荧光转换）和线粒体嵴断裂。挽救实验证实，铁死亡抑制剂Lip-1可部分恢复DCs功能，但在FAM134B^-/-组效果有限。

FAM134B-mediated ER-phagy protects DCs against ferroptosis-induced immune disorder in septic mice

CLP模型显示，FAM134B敲除小鼠DCs铁沉积更严重（普鲁士蓝染色阳性），存活率显著降低。条件性敲除实验进一步证实DCs特异性FAM134B缺失会恶化脓毒症预后。

ARF6 modulation affects the FAM134B deficiency-induced ferroptotic process in which ACSL4 might be a key regulator

机制研究发现ARF6是FAM134B下游关键效应分子。通过慢病毒转染实现ARF6过表达可挽救FAM134B缺失导致的铁死亡，而ARF6 siRNA则加重表型，表明ARF6-ACSL4轴在调控DCs命运中起核心作用。

这项研究首次揭示了FAM134B-ARF6-ACSL4信号轴在脓毒症DCs铁死亡中的调控作用。如同发现免疫细胞的"生死开关"，该研究不仅阐明了ER-phagy与铁死亡的交互对话机制，更提供了通过靶向调控细胞器自噬来改善脓毒症免疫麻痹的新思路。特别值得注意的是，FAM134B介导的ER-phagy展现出"双刃剑"特性——适度激活可保护细胞，过度激活则导致死亡，这种精确的"剂量效应"为临床干预提供了重要参数。未来针对这一通路的药物开发，可能成为打破脓毒症治疗僵局的关键突破口。