综述：自噬在子痫前期中的争议、作用及潜在靶点

这篇综述系统探讨了自噬（Autophagy）在子痫前期（PE）发病机制中的双重作用，深入解析了其在滋养细胞侵袭、血管重塑、炎症反应和免疫调节中的分子机制，并提出了靶向自噬通路（如mTOR/AMPK/HIF-1α）的潜在治疗策略，为理解PE病理生理提供了新视角。

　　

自噬在子痫前期中的争议与作用机制

引言

子痫前期（PE）是妊娠期特有的多系统疾病，以妊娠20周后新发高血压和蛋白尿为特征，全球发病率2%-5%，每年导致约4.6万孕产妇死亡。其核心病理表现为胎盘灌注不足引发的氧化应激和全身炎症反应，而自噬作为细胞自我更新的关键过程，在PE发生发展中呈现复杂双面性。

自噬在正常妊娠中的生理作用

生理状态下，自噬通过清除受损细胞器和蛋白质维持胎盘稳态。妊娠早期，LC3和Beclin-1主要分布于绒毛细胞滋养层，至足月时转移至合体滋养层。自噬参与滋养层细胞分化（如细胞滋养层向合体滋养层转化）和螺旋动脉重塑，其过程受ATG蛋白家族精密调控：ATG4介导LC3-I向LC3-II转化，p62作为选择性自噬接头蛋白识别底物，而ATG7促进ATG5-12-16L1复合体形成以完成自噬体成熟。

自噬失调与PE亚型的关联

PE患者胎盘组织中自噬标志物呈现显著异质性：

• 早发型PE（<34周）：多表现为自噬抑制，伴随p62堆积和溶酶体功能缺陷（如LAMP1/2减少），导致蛋白质聚积和线粒体功能障碍。

• 晚发型PE（≥34周）：常出现自噬过度激活，LC3-II/Beclin-1升高，TFEB介导的溶酶体生物生成增强，引发异常血管重塑。

空间分布上，自噬异常存在区域特异性：合体滋养层中自噬小体增多，而母体面蜕膜细胞则可能表现为自噬流受阻。这种时空异质性提示PE可能存在多重分子亚型。

自噬调控滋养细胞功能的分子网络

1. 滋养细胞侵袭：

   • PI3K/Akt/mTOR通路：在缺氧环境下，ELA-ROR1-DR3受体轴通过抑制mTORC1促进自噬，增强间质型绒毛外滋养细胞（iEVT）的MMP-2/9分泌，但过度激活反而抑制侵袭。

   • HIF-1α：生理性缺氧通过HIF-1α诱导适度自噬，为iEVT提供能量；但PE中持续高表达会抑制侵袭能力，该效应可被ATP补充逆转。

2. 血管重塑：

   内皮型绒毛外滋养细胞（enEVT）依赖自噬完成螺旋动脉改造。Atg7基因敲除小鼠显示enEVT无法替代血管内皮，导致胎盘缺血。临床研究发现PE胎盘存在TFEB核转位异常，致使溶酶体生成缺陷和ceramide堆积，最终破坏血管网络形成。

自噬-炎症-氧化应激的恶性循环

PE中自噬与炎症形成双向调控：

• NF-κB通路：自噬缺陷导致IKK复合体持续激活，促进sFlt-1释放和内皮功能障碍。

• 线粒体自噬障碍：PINK1/BNIP3表达异常引发ROS爆发，进一步激活NLRP3炎症小体和细胞焦亡。

• 内质网应激：未折叠蛋白反应（UPR）通过PERK-ATF4轴抑制自噬流，形成蛋白质聚积-应激加剧的正反馈。

免疫微环境的重编程

1. NK细胞：自噬缺陷滋养细胞过度分泌IGF-2，激活dNK细胞表面NKG2D受体，增强其对滋养细胞的杀伤作用。

2. 巨噬细胞极化：M2型巨噬细胞通过ENPP2-LPA-LPAR1/PPARG通路依赖自噬维持免疫耐受，而PE中AMPK/mTOR失调导致M1型极化优势。

3. Treg/Th17失衡：自噬通过稳定FOXP3表达维持Treg功能，其缺陷会引发IL-17过表达，加剧胎盘炎症。

靶向干预策略

基于机制研究，潜在治疗手段包括：

• 调节自噬水平：雷帕霉素（mTOR抑制剂）改善血管重塑，而羟氯喹通过p62-Nrf2通路减轻氧化损伤。

• 表观遗传调控：METTL14介导的m⁶A甲基化修饰可动态调节自噬相关基因表达。

• 天然化合物：白藜芦醇通过SIRT1激活保护线粒体，水飞蓟素则通过CXCR4/Akt促进enEVT迁移。

展望

当前研究尚存挑战：自噬在PE不同阶段的作用存在"时间窗效应"，且药物胎盘穿透性和胎儿安全性需进一步验证。未来需结合单细胞测序和类器官模型，解析自噬网络在PE亚型中的特异性靶点，为个体化治疗提供依据。