肝脏CBP/p300通过组蛋白巴豆酰化调控氨基酸驱动的糖异生机制

这篇研究揭示了肝脏中CREB结合蛋白(CBP)和p300通过组蛋白巴豆酰化(H2BK12Cr)调控氨基酸代谢基因表达的新机制。研究发现2-氨基己二酸(2-AAA)通过促进谷酰辅酶A脱氢酶(GCDH)介导的组蛋白修饰，激活氨基酸代谢通路，从而影响糖异生过程。该研究为理解2型糖尿病(T2D)中氨基酸代谢紊乱提供了新的表观遗传学视角，并为开发靶向CBP/p300-GCDH-组蛋白巴豆酰化轴的干预策略奠定了理论基础。

　　

肝脏代谢调控的新视角：CBP/p300通过组蛋白巴豆酰化协调氨基酸与葡萄糖稳态

引言

氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是重要的代谢信号分子。近年研究发现，支链氨基酸(BCAAs)和芳香族氨基酸(AAAs)的升高与2型糖尿病风险显著相关。其中，赖氨酸代谢产物2-氨基己二酸(2-AAA)作为糖尿病生物标志物备受关注，但其分子机制尚未阐明。CREB结合蛋白(CBP)和p300作为组蛋白乙酰转移酶(HATs)，被发现与人类^{CREBBP/EP300基因多态性和血糖水平显著相关。}

基因关联与动物模型

通过对中国心血管代谢与癌症队列(4C)研究人群的分析，发现^{CREBBP/EP300基因单核苷酸多态性(SNPs)与循环氨基酸和葡萄糖水平显著相关。研究者构建了肝脏特异性Crebbp/Ep300双敲除(CBP/p300LivDKO)小鼠模型，发现其表现出明显的空腹低血糖和高氨基酸血症。代谢组学分析显示，敲除小鼠血浆中17种氨基酸水平显著升高，肝脏代谢谱呈现氨基酸代谢通路的重编程。}

代谢紊乱的分子机制

RNA测序显示，CBP/p300缺失导致肝脏中^Prodh、^Bckdha等氨基酸代谢基因下调，但经典糖异生基因^Pck1和^G6pc表达未受影响。值得注意的是，尿素循环相关基因^Cps1、^Arg1等显著上调，表明氨基酸碳骨架代谢与氮代谢出现"解耦联"现象。通过CUT&Tag技术，研究者发现H3K27Ac、H2BK12Ac和H2BK12Cr三种组蛋白修饰在氨基酸代谢基因启动子区域的富集显著降低。

2-AAA/GCDH轴的调控作用

研究重点解析了赖氨酸代谢产物2-AAA的作用机制。在CBP/p300缺失肝脏中，2-AAA水平异常升高，而其代谢酶GCDH表达下降。体外实验证明，2-AAA处理可增强原代肝细胞的糖异生能力，伴随^Prodh启动子区H2BK12Cr修饰增加；而GCDH敲低则产生相反效果。机制上，GCDH通过将2-AAA转化为巴豆酰-CoA，为组蛋白巴豆酰化提供底物，形成正向调控环路。

糖尿病治疗潜力

在^db/db糖尿病模型中，AAV介导的肝脏^Crebbp/Ep300双敲低显著改善了氨基酸诱导的高血糖反应。分子分析显示，这伴随着氨基酸代谢基因启动子区H2BK12Cr修饰的减少。研究者提出，靶向干预CBP/p300-GCDH-组蛋白巴豆酰化轴，可能成为调节2型糖尿病患者氨基酸代谢紊乱的新策略。

研究意义与局限

该研究首次揭示了肝脏通过组蛋白巴豆酰化实现氨基酸代谢自我调控的细胞自主机制，为理解2-AAA在糖尿病中的作用提供了表观遗传学解释。局限性在于尚未完全阐明糖异生基因转录维持的补偿机制，以及非组蛋白酰化修饰的潜在作用。这些发现为开发针对代谢性疾病的表观遗传治疗提供了新思路。