免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌患者免疫介导性肝损伤的临床特征与风险因素研究

（编辑推荐）本研究通过回顾性分析274例接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，首次系统揭示基线炎症状态（WBC≤11.0×109/L、白蛋白≥35 g/L）是免疫介导性肝损伤（IMLI）的独立预测因子，证实ICI再挑战不显著增加复发风险（P=0.21），为临床风险分层和个体化治疗提供循证依据。

　　

背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）虽显著改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）生存，但引发的免疫介导性肝损伤（IMLI）发生率达35.4%，其中15.5%为3-4级严重肝损伤。研究首次揭示基线低炎症状态（WBC≤11.0×10⁹/L、白蛋白≥35 g/L）与IMLI发生显著相关（P<0.001），提示机体免疫监视能力与ICI毒性易感性存在内在关联。

方法

广州医科大学附属第一医院274例ICI治疗的NSCLC患者纳入回顾性分析。通过多因素逻辑回归评估基线炎症标志物（WBC、白蛋白、预后营养指数PNI）与IMLI的关联，采用CTCAE v5.0标准分级肝损伤，并追踪复发及生存数据。

结果

关键发现包括：

1. 风险预测：WBC≤11.0×10⁹/L（OR=3.12, P=0.018）和白蛋白≥35 g/L（OR=2.89, P=0.013）是IMLI独立预测因子，PNI≥45亦显示显著关联（P<0.05）。

2. 严重度差异：3-4级IMLI患者血小板淋巴细胞比值（PLR）显著高于1-2级（P=0.017），提示免疫过度激活参与重症化进程。

3. 复发特征：28.9%患者出现IMLI复发，但复发率与初发无统计学差异（P=0.21），且炎症状态在复发时恢复至基线水平。

4. 生存获益：发生IMLI患者中位无进展生存期（PFS）达16.1个月，显著优于无IMLI组（5.7个月, P<0.001）。

讨论

该研究创新性提出"炎症阈值"理论：基线低炎症状态（如WBC≤11.0×10⁹/L）可能削弱免疫稳态，使机体更易受ICI诱导的T细胞过度活化影响。临床启示包括：

• 监测价值：联合WBC和白蛋白可构建简易预测模型，实现IMLI早期预警

• 治疗策略：48.5%IMLI患者需甲基强的松龙干预，但3-4级患者复发时75%仍进展为重症，提示需个体化评估再挑战风险

• 指南更新：现行ASCO/ESMO指南对3-4级irAE永久停药的推荐可能需要基于炎症标志物细化分层

局限性与展望

研究存在回顾性设计的固有局限，未来需开展前瞻性验证：

1. 机制层面：探索CXCL9/CXCL10等趋化因子在IMLI发生中的作用

2. 临床转化：建立整合炎症标志物和影像特征的预测评分系统

3. 管理优化：针对不同复发风险患者制定差异化监测方案

该研究为理解ICI毒性机制开辟新视角，证实炎症微环境调控是平衡疗效与安全的关键靶点，为精准免疫治疗提供重要循证依据。