多组学整合揭示癌症相关淋巴水肿纤维化进展的新型枢纽基因ASPN及其通路机制

这篇研究通过整合癌症相关淋巴水肿(CRL)和增生性瘢痕(HTS)的转录组数据，结合WGCNA、PPI网络和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次鉴定出脂肪源性干细胞(ADSCs)特异性表达的枢纽基因ASPN，其表达水平与疾病持续时间、TGF-β信号及胶原沉积呈显著正相关，为CRL纤维化的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

背景

癌症相关淋巴水肿(CRL)作为肿瘤治疗的常见慢性并发症，以淋巴引流障碍、间质液滞留和进行性纤维化为特征。尽管增生性瘢痕(HTS)的纤维化机制已被广泛研究，但CRL纤维化的分子驱动因素仍不明确。该研究通过整合多组学方法，旨在揭示CRL纤维化进展的关键分子标志物和治疗靶点。

方法

研究整合了GEO数据库中CRL和HTS的转录组数据集，采用差异表达基因(DEGs)分析、加权基因共表达网络分析(WGCNA)和蛋白质互作网络(PPI)筛选枢纽基因。利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)定位候选基因在免疫和间质细胞群的表达，并通过Masson染色和Western blot在临床样本中验证关键标志物ASPN与胶原沉积、疾病持续时间的相关性。

结果

研究发现CRL与HTS共享154个纤维化相关基因，其中富含亮氨酸的小蛋白聚糖ASPN成为最具潜力的枢纽基因。单细胞分析显示ASPN主要在脂肪源性干细胞(ADSCs)中表达，其表达水平与CRL病程、TGF-β水平和胶原积累显著正相关。CellChat分析揭示ADSCs通过TNF/IFN信号通路与免疫细胞形成促纤维化网络。

讨论

ASPN作为SLRP家族成员，在多种纤维化疾病中调控ECM形成和成纤维细胞活化。研究首次证实其在CRL中通过ADSCs介导TGF-β信号通路驱动纤维化进程。尽管部分研究提示ASPN可能具有抗纤维化作用，但在CRL的慢性炎症环境中，其促纤维化特性占主导地位。

结论

该研究通过多组学整合首次确立ASPN作为CRL纤维化的核心生物标志物，其ADSCs特异性表达模式及与疾病进展的强相关性，为开发早期诊断方法和靶向治疗策略提供了重要依据。未来需通过更大规模队列和功能实验进一步验证ASPN的分子机制。