细胞外基质相关基因LAMA4构建的宫颈癌预后模型：免疫治疗响应的潜在生物标志物

本研究通过整合TCGA-CESC和GEO数据集，首次构建了基于细胞外基质相关基因（ERGs）的宫颈癌（CC）预后模型，鉴定出LAMA4作为核心枢纽基因。研究发现LAMA4高表达与患者不良预后显著相关（p<0.001），并通过单细胞测序（scRNA-seq）和空间转录组证实其在肿瘤微环境（TME）中特异性富集于成纤维细胞。临床队列验证显示，LAMA4可作为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗响应的预测指标（AUC=0.82），为宫颈癌精准治疗提供新靶点。

　　

引言

宫颈癌（CC）作为女性健康重大威胁，其治疗瓶颈在于缺乏有效预后标志物。细胞外基质（ECM）重构已被证实参与多种恶性肿瘤进展，但ERGs在CC中的系统研究仍属空白。本研究通过多组学分析揭示ERGs网络在CC中的调控机制，特别聚焦层粘连蛋白α4（LAMA4）的生物学功能与临床价值。

材料与方法

研究整合TCGA-CESC和GEO（GSE63514/GSE14404）数据集，筛选568个ERGs进行差异表达分析。采用共识聚类（ConsensusClusterPlus）划分CC亚型，LASSO-Cox回归构建预后模型。通过STRING数据库构建蛋白质互作网络（PPI），cytoHubba插件鉴定枢纽基因。临床验证纳入73例CC患者组织样本，采用免疫组化（IHC）和qPCR检测LAMA4表达，并分析其与免疫治疗响应的关联。

结果

ERGs表达模式解析

热图分析显示ERGs在CC中呈现显著差异表达（log₂FC>1，FDR<0.05），KEGG富集于ECM-受体相互作用通路（p=3.2×10^-6）。PPI网络鉴定出20个核心基因，其中LAMA4的MCC评分最高（评分=4,892）。

分子分型与预后模型

共识聚类将患者分为Cluster A/B两型，Cluster A显示更差总生存期（OS，p=0.002）且富集于黏着斑通路。4基因（ANGPTL6/POMZP3/LAMA4/RELN）预后模型的5年AUC达0.79，高风险组死亡风险增加2.3倍（HR=2.3，95%CI 1.7-3.1）。

LAMA4的生物学机制

单细胞测序揭示LAMA4在成纤维细胞中特异性高表达（p<0.001）。空间转录组显示其表达与巨噬细胞浸润呈负相关（r=-0.62）。临床样本验证LAMA4在T_2-4期表达显著高于T₁期（p=0.003），高表达患者中位OS缩短14个月。

免疫治疗响应预测

IMvigor210队列分析显示，LAMA4高表达患者对PD-L1抑制剂atezolizumab响应率降低43%（p=0.008）。本院55例接受ICI治疗患者中，非响应组（SD/PD）LAMA4 IHC评分较响应组（CR/PR）高2.1倍（p=0.002）。

讨论

研究发现LAMA4可能通过双重机制促进CC进展：① 胞外通过整合素-FAK信号通路介导EMT过程；② 核内可能作为转录辅助因子调控基因表达。其介导的ECM硬化可形成物理屏障导致免疫排斥，这解释了其与ICI治疗响应的负相关性。

结论

该研究不仅建立了首个CC特异性ERGs预后模型，更揭示LAMA4作为预测免疫治疗响应的潜在靶点。后续研究将利用类器官模型验证LAMA4调控CC转移的具体分子机制。