综述：Epstein-Barr病毒驱动的原发性肺淋巴上皮癌分子发病机制

这篇综述深入探讨了EB病毒（EBV）在原发性肺淋巴上皮癌（PLEC）中的致癌机制，系统归纳了病毒潜伏期基因产物（如LMP1/2A、EBNA1）通过NF-κB/JAK-STAT等通路驱动肿瘤发生的分子机制，并分析了PD-L1高表达、CD8+T细胞浸润等免疫微环境特征，为EBV靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）联合策略提供了理论依据。

　　

1 引言

原发性肺淋巴上皮癌（PLEC）是一种与EB病毒（EBV）密切相关的罕见非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，具有显著的地域和种族偏好性。该肿瘤以未分化癌巢和丰富淋巴细胞浸润为特征，亚洲病例中EBV阳性率超过90%，而欧美人群关联性较低。尽管PLEC预后优于其他NSCLC亚型，5年生存率约74%，但缺乏标准化治疗方案。

2 EBV在PLEC中的致病机制

2.1 EBV感染

EBV通过潜伏感染和裂解周期在宿主中长期存在。PLEC中主要呈现II型潜伏感染模式，高表达LMP1、LMP2A和EBNA1等致癌蛋白。病毒基因组整合热点如4q28.3可能促进肿瘤进展。

2.2 病毒编码产物

• LMP1：模拟肿瘤坏死因子受体，通过TRAF/NF-κB通路持续激活促癌信号

• miR-BART簇：如BART5-3p通过抑制p53促凋亡功能，BART20-3p下调NKG2D配体MICB以逃避免疫监视

• 9p21.3缺失：导致I型干扰素基因缺失，削弱抗病毒免疫应答

3 EBV与PLEC进展及预后的关联

血清EBV DNA水平与肿瘤负荷显著相关，基线≥41,900拷贝/mL提示不良预后。动态监测可作为疗效评估的生物标志物。

4 PLEC的遗传学特征

4.1 拷贝数变异

高频获得MDM2/CCND1等癌基因，缺失CDKN2A/B等抑癌基因。JAK-STAT通路失调与CISH/PTPRD缺失相关，NF-κB通路异常则与TRAF3/CYLD缺失有关。

4.2 驱动突变

EGFR/ALK等经典NSCLC驱动突变罕见，提示PLEC具有独特的EBV依赖性致癌模式。

5 PLEC的免疫景观

5.1 适应性免疫细胞

肿瘤微环境中CD8⁺T细胞占优势，但呈现PD-1低表达的耗竭表型。SSRIs可能通过激活淋巴细胞诱导肿瘤消退。

5.3 PD-L1表达

使用22C3抗体检测时，约60%病例PD-L1阳性（TPS≥1%），但不同研究间阈值差异导致结论矛盾。

6 组织病理学诊断

PLEC典型表现为右中叶/左下肺孤立性病灶，镜下可见大核仁肿瘤细胞巢与淋巴细胞间质。需注意与低分化鳞癌的谱系鉴别，免疫组化显示p53低表达而PD-L1高表达的特征模式。

7 治疗前景

• 免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗等PD-1抑制剂单药ORR达30%

• EBV定向疗法：纳米他司他（Nanatinostat）诱导裂解周期联合更昔洛韦

• 联合策略：免疫化疗方案（如帕博利珠单抗+吉西他滨+卡铂）展现协同效应

8 未来挑战

需建立标准化PD-L1检测流程，开发EBV感染肺类器官模型，并通过单细胞测序解析免疫微环境异质性。跨学科合作将推动这种罕见肿瘤的精准诊疗发展。