未接种疫苗患者中促炎与抗炎细胞因子基因多态性与COVID-19严重程度的关联研究

这篇研究通过横断面分析627例未接种疫苗的COVID-19患者，揭示了TNF-α（rs1800629）、IL-6（rs1800796）、IL-10（rs1800871/rs1800872）和CCL5（rs2107538）等基因多态性与疾病严重程度及细胞因子风暴（IL-6、CCL2、CXCL10）的显著关联，为个体化治疗提供遗传学依据。

　　

1 引言

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引发的COVID-19临床表现异质性显著，从无症状到急性呼吸窘迫综合征（ARDS）均可发生。重症患者常伴随IFN-α、IFN-γ、IL-6等促炎因子及CCL2等趋化因子的异常升高。除年龄、肥胖等传统风险因素外，宿主基因变异通过调控先天与适应性免疫反应影响疾病转归。既往研究提示TNF-α（rs1800610）、IL-10（rs1800872）等单核苷酸多态性（SNP）可能与COVID-19重症化相关，但墨西哥人群数据匮乏。

2 材料与方法

研究纳入2020年6月至2021年3月墨西哥多家医疗机构的627例未接种疫苗患者，按WHO临床进展量表分为轻、中、重及死亡四组。采集EDTA抗凝血用于SNP分型（TNF-α、IL-6等11个基因位点），血清样本通过14重液相芯片检测13种细胞因子水平。采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异，Logistic回归模型校正年龄、糖尿病等混杂因素分析遗传关联。

3 结果

3.1 人群特征

死亡组患者中位年龄最高（58岁），男性占比63%。随疾病严重程度增加，铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）等炎症标志物显著上升（p<0.001）。

3.2 细胞因子动态

IL-6、CCL2水平与疾病严重程度呈正相关（ρ=0.53/0.43），死亡组CXCL10达峰值（158.9 pg/mL）。有趣的是，中度组IFN-γ、IL-10等抗炎因子水平反而最高。

3.3 遗传关联

• TNF-α rs1800629（-308G/A）的A allele对中重度疾病具有保护作用（OR=0.34-0.45）

• IL-6 rs1800796（-572G/C）的C allele增加重症风险1.64倍

• IL-10 rs1800871（-819C/T）TT基因型使死亡风险提升3.7倍

• CCL5 rs2107538 AA基因型与死亡率显著相关（OR=4.83）

3.4 基因-表型关联

携带TNF-α rs1800629 A allele者IL-6、CCL2水平较低；而CCL5 rs2107538风险等位基因携带者表现出IL-6、CXCL10等细胞因子全面升高，提示该基因可能通过GATA2转录调控参与"细胞因子风暴"形成。

4 讨论

研究首次在墨西哥人群中证实IL-10基因CT单倍型（rs1800871/rs1800872）与COVID-19死亡风险强相关，其机制可能涉及启动子区功能改变导致的IL-10转录失调。值得注意的是，TNF-α rs1800629的保护效应与既往在代谢综合征中的发现一致，提示该位点可能通过抑制IL-6等促炎因子产生发挥保护作用。

CCL5 rs3817656的G allele与CCL2水平升高直接相关，这与其在RSV感染中促进机械通气需求的报道相符。尽管IL-8 rs2227307未显示显著关联，但IL-8浓度在重症患者中的升高仍提示其作为治疗靶点的潜力。

5 临床启示

研究发现为精准医学提供重要线索：

1. IL-6抑制剂（如托珠单抗）可能对rs1800796 C allele携带者更有效

2. TNF-α rs1800629可作为轻症预判的遗传标志物

3. CCL5基因型指导的趋化因子调控或改善重症预后

研究局限性包括未评估HLA等免疫相关基因，且结论需在不同种族中验证。未来应探索SNP对IL-6受体拮抗剂等靶向治疗的响应预测价值。