酪氨酸磷酸酶Shp2通过激活NF-κB/Src/FAK信号通路促进ROS介导的线粒体自噬加速扩张型心肌病进展

本研究揭示了巨噬细胞特异性酪氨酸磷酸酶Shp2在扩张型心肌病(DCM)中的关键作用。研究人员通过构建Shp2条件性敲除小鼠模型，发现Shp2通过上调NF-κB/Src/FAK信号通路促进活性氧(ROS)产生和线粒体自噬(mitophagy)，从而加速DCM进展。该研究为DCM治疗提供了新的分子靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

扩张型心肌病(DCM)是一种以心室扩张和收缩功能障碍为特征的心肌疾病，临床预后差且缺乏有效治疗靶点。近年研究发现，线粒体功能障碍和过度自噬在DCM发病中起关键作用，但具体调控机制尚不明确。更值得注意的是，巨噬细胞介导的炎症反应与心肌细胞损伤之间存在复杂关联，这种"免疫-代谢"交叉对话如何影响DCM进展成为亟待解决的科学问题。

河北省儿科心血管疾病重点实验室（河北儿童医院）的研究团队在《Scientific Reports》发表重要研究成果。该研究首次揭示巨噬细胞特异性表达的酪氨酸磷酸酶Shp2通过ROS/NF-κB/Src/FAK信号轴调控线粒体自噬，从而加速DCM进展的分子机制。研究人员采用多柔比星(DOX)诱导的DCM小鼠模型，结合条件性基因敲除技术，发现特异性敲除巨噬细胞Shp2可显著改善心脏功能、减轻心肌纤维化和细胞凋亡。这项研究为理解免疫细胞与心肌细胞互作提供了新视角，并为开发靶向Shp2的DCM治疗策略奠定理论基础。

研究采用多种关键技术方法：通过超声心动图评估心脏功能，Masson和WGA染色分析心肌纤维化，透射电镜观察线粒体形态，ELISA检测心肌损伤标志物(cTnI/NT-proBNP)，Western blot和免疫荧光分析信号通路蛋白表达，Transwell实验评估巨噬细胞迁移能力。实验使用24只6-8周龄SPF级小鼠，包括野生型(Shp2^WT/WT)和巨噬细胞特异性Shp2敲除(Shp2^Mac-KO)小鼠。

Specific knockdown of Shp2 alleviated cardiac structural changes caused by DCM

超声检测显示，与DCM组相比，Shp2^Mac-KO组小鼠左心室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)显著提高，左心室收缩末期内径(LVES)和舒张末期内径(LVED)明显降低，证实Shp2敲除可改善DCM心脏结构重塑。

Specific knockdown of Shp2 attenuated DCM-induced cardiac fibrosis

Masson染色和胶原III免疫荧光显示Shp2敲除显著减少心肌纤维化面积；WGA染色证实心肌细胞横截面积扩张得到抑制，提示Shp2参与调控DCM心肌重构过程。

Specific knockdown of Shp2 attenuated cardiomyocyte injury in myocardial tissue of DCM mice

透射电镜观察到Shp2敲除组线粒体嵴结构破坏和自噬小体形成减少；Western blot显示线粒体自噬关键蛋白PINK1、Parkin和LC3-I表达下调，ELISA检测到心肌损伤标志物cTnI和NT-proBNP水平降低。

Specific down-regulation of Shp2 mediated the ROS/NF-kB/Src/FAK signaling pathway

实验证实Shp2通过激活NOX1/4促进ROS生成，进而增强NF-κB磷酸化；核蛋白检测显示p-Src和p-FAK表达降低，Transwell实验表明巨噬细胞迁移能力减弱，炎症因子IL-1β和TNF-α分泌减少。

Specific downregulation of Shp2 inhibited autophagy and apoptosis

免疫荧光和Western blot证实Shp2敲除显著抑制PINK1介导的线粒体自噬通路，同时凋亡相关蛋白Bax、Caspase-3和Caspase-12表达下调。

该研究系统阐明了巨噬细胞Shp2通过ROS/NF-κB/Src/FAK信号级联反应促进线粒体自噬和心肌细胞凋亡的分子机制。特别值得注意的是，Shp2调控的氧化应激与自噬之间形成正反馈循环，这为解释DCM持续恶化提供了新机制。从转化医学角度看，靶向巨噬细胞Shp2或可成为阻断DCM进展的新型治疗策略。研究局限性在于动物模型与人类疾病的病理差异，未来需要临床样本验证这些发现。这项成果不仅深化了对DCM发病机制的理解，也为开发精准免疫调节疗法提供了理论依据。