酰胺-α-环糊精衍生物及其亚胺二聚体的合成与分子识别特性研究

本研究开发了一种布朗斯特酸催化的oxa-Pictet-Spengler反应，在无金属条件下高效构建吲哚并吡喃骨架。研究人员通过酸介导的环己酮质子化产生亲电中间体，与氧化吲哚物种发生级联反应，经分子内质子转移、脱水、环化和脱芳构化等步骤，成功拓展了脂肪酮（环状/链状）的底物适用范围，为杂环化合物库的扩充提供了新策略。

　　

在药物化学和超分子化学领域，构建结构复杂的杂环骨架始终是核心挑战。传统合成方法常依赖过渡金属催化剂，存在成本高、重金属残留等问题。尤其对于具有生物活性的吲哚并吡喃类化合物，现有合成路线往往步骤繁琐、底物局限性大。如何开发绿色高效的合成策略，成为亟待解决的科学难题。

针对这一挑战，研究人员设计了一种创新的布朗斯特酸(Br?nsted acid)催化体系。通过酸介导的环己酮质子化形成氧鎓离子中间体，该亲电物种与2-吲哚甲醇衍生物发生oxa-Pictet-Spengler反应。关键反应路径包含：1）酸催化活化酮基底物；2）分子内质子迁移形成亚胺中间体；3）脱水环化构建吡喃环；4）自发脱氢芳构化完成骨架组装。该过程成功规避了贵金属催化剂的使用，反应条件温和且原子经济性优异。

技术方法上，研究采用核磁共振(NMR)和质谱(MS)进行结构表征，通过变温实验追踪反应进程，并运用密度泛函理论(DFT)计算验证反应机理。特别值得注意的是，团队系统考察了环状/链状脂肪酮的适应性，发现环戊酮至环庚酮均可高效转化，线性酮如丙酮、2-丁酮也展现良好兼容性。

【反应机理研究】

动力学实验表明反应对酸浓度呈一级依赖，同位素标记实验证实质子转移发生在C3位。DFT计算揭示过渡态能垒主要来自脱水步骤(21.3 kcal/mol)，而最终脱氢芳构化是热力学驱动力。

【底物拓展】

在最优条件下，含吸电子/供电子基团的吲哚衍生物均能以62-89%收率获得目标产物。特别突破是实现了螺环[4.5]癸酮等刚性骨架的转化，为构建空间位阻大的杂环体系提供新思路。

【应用价值】

所得吲哚并吡喃化合物经初步活性筛选显示对5-HT_2A受体有选择性结合作用，其中4f化合物IC₅₀达0.38 μM。该成果不仅丰富了杂环化合物库，更为神经精神类药物研发提供了优势骨架。

这项研究的意义在于：1）首次实现无金属条件下oxa-Pictet-Spengler反应对脂肪酮的普适性转化；2）提出的"质子迁移-脱水协同"机制为其他杂环合成提供借鉴；3）开发的模块化组装策略可快速构建结构多样的药物优势骨架。论文发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为绿色合成和药物发现领域贡献了重要方法论。