布朗斯特酸催化的氧杂-皮克特-斯宾格反应高效构建吲哚并吡喃衍生物

研究人员针对吲哚稠杂环骨架高效合成难题，开发了布朗斯特酸(Br?nsted Acid)催化的氧杂-皮克特-斯宾格(oxa-Pictet–Spengler)反应新策略。该研究在无金属条件下实现了结构多样的吲哚并吡喃衍生物的高效构筑，通过酸介导的环己酮质子化、分子内环化及脱芳构化等关键步骤，显著拓展了该类杂环化合物的结构多样性。

　　

在有机合成化学领域，吲哚并杂环骨架因其广泛的生物活性成为药物研发的重要靶点。传统构建方法常需过渡金属催化或苛刻反应条件，存在环境负担重、底物局限性大等问题。尤其对于含氧杂环的吲哚衍生物，现有合成策略往往步骤繁琐、收率偏低。这些瓶颈严重制约了该类化合物的结构拓展与功能研究。

为解决这一挑战，研究人员开发了创新的布朗斯特酸(Br?nsted Acid)催化体系。该研究通过酸介导的环己酮质子化生成亲电中间体，与氧化吲哚物种发生分子间捕获，随后经历质子转移、脱水、环化及脱芳构化等串联过程，成功实现吲哚并吡喃骨架的一步构筑。值得注意的是，该策略对脂肪酮底物（包括环状和链状结构）展现出优异的兼容性，为构建结构多样的含氧杂环提供了新思路。

关键技术方法包括：1）布朗斯特酸催化条件优化；2）底物适用范围研究（涵盖12种脂肪酮）；3）DFT理论计算阐明反应机理；4）克级规模实验验证实用性。

【反应机理研究】

通过核磁追踪实验和同位素标记证实，环己酮在酸作用下形成烯醇式中间体，其α-碳作为亲电位点与吲哚C3位发生键合。动力学实验显示质子转移为决速步骤，脱水过程通过形成共轭体系驱动反应完成。

【底物普适性考察】

测试显示该反应对含吸电子/供电子取代基的吲哚衍生物均适用（收率68-92%）。特别值得注意的是，线性酮如丙酮、丁酮也能高效参与反应，突破传统Pictet–Spengler反应对环状底物的限制。

【合成应用】

成功将方法应用于抗疟疾先导化合物类似物的合成，通过后期官能团化获得含溴、氨基等药效团的衍生物，证实其在药物分子修饰中的实用价值。

该研究通过发展氧杂-皮克特-斯宾格反应新变体，不仅丰富了杂环合成方法学，更为解决吲哚衍生物结构修饰难题提供了高效工具。其无金属催化的特点符合绿色化学发展趋势，而广泛的底物适应性为药物化学库建设开辟了新途径。这项工作发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为复杂杂环骨架的精准构筑提供了重要参考。