天然产物Hyperacmotone A通过调控PPARα信号通路改善非酒精性脂肪性肝炎的研究

本研究揭示了天然产物Hyperacmotone A（HA）通过直接靶向过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），激活下游信号通路，调节脂质代谢并改善线粒体功能，从而有效缓解非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理进程。研究综合运用转录组测序（RNA-seq）、药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）、细胞热位移分析（CETSA）等技术验证了HA与PPARα的特异性结合，为开发新型PPARα激动剂治疗NASH提供了重要理论依据。

　　

Highlight

HA减轻FFA诱导的肝细胞脂质蓄积

如图1A所示，HA的化学结构具有独特的聚酮骨架。CCK-8实验显示其对L02、HepG2等肝细胞的IC₅₀值>100 μM（图1B），表明其安全性。通过Bodipy荧光染色和油红O（ORO）染色证实，HA能以剂量依赖性方式显著降低游离脂肪酸（FFA）诱导的肝细胞内脂滴积聚（图S1），这种作用在L02、AML12等多种肝细胞系及原代小鼠肝细胞（PMHs）中均得到验证。

讨论

现代生活方式改变使NASH成为全球健康挑战。肝脏脂肪酸氧化代谢紊乱是NASH的核心机制，而PPARα作为调控该过程的关键核受体，其激动剂可促进脂肪酸β氧化并改善线粒体功能（Wong et al., 2020）。本研究发现HA通过直接结合PPARα的配体结合域（LBD），激活下游靶基因CPT1A、ACOX1等表达，这一机制与临床药物非诺贝特（Fenofibrate）类似但具有更优的安全性特征。

结论

HA作为新型PPARα天然激动剂，通过多维度调控脂代谢网络：

1）在细胞层面减少脂质蓄积

2）在动物模型中改善肝纤维化和炎症浸润

3）通过PPARα依赖性机制增强线粒体功能

该研究为开发源自中药的NASH治疗药物提供了创新候选分子。