EGFR状态依赖性髓系衍生生长因子(MYDGF)调控肺腺癌发生发展的机制研究与临床意义

【编辑推荐】针对EGFR野生型(WT)肺腺癌(LUAD)缺乏有效靶点的临床困境，长庚大学团队通过定量蛋白质组学和多组学分析，发现髓系衍生生长因子(MYDGF)在EGFR-WT患者中呈现阶段特异性高表达，其亚细胞定位差异导致促癌/抑癌双刃剑效应，为精准治疗提供新型生物标志物。

　　

在肺癌精准治疗时代，EGFR突变(MT)患者得益于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的显著疗效，但占肺腺癌(LUAD)近半数的EGFR野生型(WT)患者仍面临治疗选择有限的困境。尤其当ALK和KRAS等重要驱动基因均呈野生型时，临床亟需发现新的分子靶点。这一临床需求催生了长庚大学医学院生物医学研究所团队开展的关键研究，其成果发表在《Journal of Renal Nutrition》上。

研究人员采用定量蛋白质组学技术对多中心LUAD队列（包含117例组织样本和196例血清样本）进行系统分析，结合功能实验验证，首次揭示髓系衍生生长因子(MYDGF)在EGFR-WT LUAD中的双相调控机制。关键技术包括：1）基于EGFR/ALK/KRAS突变状态的临床样本分层；2）iTRAQ定量蛋白质组学筛选差异表达蛋白；3）免疫组化验证组织芯片；4）基因敲除联合迁移/侵袭实验；5）生物信息学多组学整合分析。

阶段特异性生物标志物发现

通过比较早期EGFR-WT与EGFR-MT LUAD的蛋白质组特征，鉴定出21个显著差异蛋白，其中MYDGF在EGFR-WT组呈现显著阶段依赖性高表达，且血清水平与肿瘤分期正相关（p<0.01）。

预后预测价值验证

建立肿瘤/正常组织MYDGF比值模型，发现高比值预示早期EGFR-WT患者更长的无进展生存期（HR=0.42, 95%CI 0.23-0.76），但在EGFR-MT组无统计学意义。

亚细胞定位决定功能异质性

功能实验揭示MYDGF存在"位置编码"效应：分泌型MYDGF通过旁分泌激活促迁移信号，而胞内过表达则抑制高侵袭性细胞的转移能力（迁移率降低58±7%, p<0.001）。

分子机制探索

蛋白质组网络分析显示，MYDGF敲除导致EGFR-WT细胞中整合素信号通路成分（如ITGB4、FAK）显著下调，但在EGFR-MT细胞中主要影响糖代谢酶类。

该研究创新性提出"EGFR突变背景决定MYDGF功能范式"的理论：对于EGFR-WT LUAD，MYDGF既是可监测的血清标志物，又是潜在治疗靶点；其双相调控特性提示需开发亚细胞定位特异性干预策略。这些发现为完善LUAD精准治疗体系提供了重要科学依据，尤其对解决EGFR/KRAS/ALK"三阴性"患者的临床困境具有转化价值。未来研究可进一步探索MYDGF与肿瘤微环境免疫细胞的互作机制，以及其作为联合治疗靶点的可行性。