肠道菌群-代谢组互作调控胆汁酸代谢决定克罗恩病抗TNF治疗响应的机制研究

为解决克罗恩病(CD)患者抗TNF单抗(如英夫利昔单抗)原发性无应答率达40%的临床难题，南方医科大学南方医院团队通过多组学整合分析发现，基线肠道菌群中Bifidobacterium丰度通过调控taurochenodeoxycholic acid(TCDCA)生成影响Treg/M1巨噬细胞平衡，构建的微生物组预测模型(AUC=0.805)为临床分层治疗提供新策略。

　　

在炎症性肠病治疗领域，抗TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)虽已成为克罗恩病(Crohn's disease, CD)的重要治疗手段，但临床上面临着高达40%的原发性无应答率。这种治疗反应的巨大个体差异，不仅导致医疗资源浪费，更使患者错失最佳治疗时机。目前预测生物制剂疗效的临床指标缺乏特异性，而肠道菌群作为"第二基因组"与宿主免疫的复杂互作机制尚未阐明，这成为精准医疗实施的关键瓶颈。

南方医科大学南方医院消化内科、器官衰竭防治国家重点实验室的研究团队Le Liu、Liping Liang等人在《Journal of Advanced Research》发表的研究，通过整合微生物组-代谢组-免疫组多维数据，揭示了肠道菌群通过胆汁酸代谢调控Treg/M1巨噬细胞平衡从而决定英夫利昔单抗疗效的分子机制。研究团队采用前瞻性队列设计，收集100例初治CD患者和49例健康对照的粪便样本，运用16S rRNA测序和非靶向代谢组学技术进行纵向分析；通过机器学习筛选预测特征，并利用TNBS诱导的小鼠结肠炎模型进行粪菌移植(FMT)验证；结合RNA-seq和免疫细胞浸润分析阐明机制。

微生物生态系统特征与英夫利昔单抗治疗影响

通过α/β多样性分析发现CD患者存在显著的菌群失调，表现为Bifidobacterium、Blautia等有益菌减少和Escherichia/Shigella等致病菌富集。治疗后应答者呈现Faecalibacterium等菌群的恢复，功能预测显示脂多糖生物合成等促炎通路下调。

基线肠道菌群与治疗响应的相关性

无应答组(CD_NR0)基线时表现出Bifidobacteriaceae显著减少和Enterobacteriaceae增加，共现网络分析显示其微生物互作更为碎片化。BugBase表型预测揭示无应答者厌氧菌比例降低而革兰阴性菌增加。

粪便代谢组变异分析

鉴定出179种差异代谢物，无应答组呈现taurochenodeoxycholic acid(TCDCA)缺乏和甘油磷脂代谢紊乱。MIMOSA2分析将Bifidobacterium_catenulatum与TCDCA生成相关联，代谢-菌群整合网络揭示关键互作关系。

粪菌移植验证临床危害效应

移植无应答者菌群的小鼠表现出更严重的结肠炎病理损伤，伴随Treg细胞减少和M1巨噬细胞增多。转录组分析显示细胞因子-受体互作和NF-κB通路激活，代谢检测证实TCDCA水平与Treg呈正相关。

多组学整合预测模型构建

在12种机器学习算法中，基于菌群的线性判别分析(LDA)模型表现最优(test AUC=0.805)，SHAP分析确认Bifidobacterium为最主要保护性预测因子。

该研究创新性地构建了"菌群-代谢物-免疫"级联调控网络：Bifidobacterium通过促进TCDCA生成激活TGR5/FXR信号通路，进而维持Treg/M1巨噬细胞平衡，最终决定抗TNF治疗响应。这不仅解释了40%患者原发性无应答的分子基础，更为临床提供了可操作的预测标志物——基线Bifidobacterium丰度联合TCDCA水平可作为疗效预测的双生物标志物。研究提出的微生物组预测模型较传统临床指标显示出显著优势，为CD的精准分型治疗开辟了新途径。未来针对Bifidobacterium的益生菌干预或可成为增强英夫利昔单抗疗效的辅助策略，而基于菌群特征的个性化治疗方案将有望改写IBD治疗指南。