肠道菌群与代谢特征预测晚期肝胆癌症患者严重免疫相关不良事件的发生

为解决免疫检查点抑制剂(ICI)治疗肝胆癌症时严重免疫相关不良事件(irAEs)的预测难题，中国医学科学院北京协和医院团队通过多组学分析揭示了irAE-Severe患者独特的肠道菌群-真菌-代谢物互作特征。研究构建了基于4种细菌和6种代谢物的预测模型(AUC达96.48%)，发现严重irAEs患者总体生存期显著延长(25.6 vs 9.7个月)，为临床风险预警提供了新型生物标志物。

　　

免疫治疗为肝胆癌症患者带来新希望的同时，也伴随着免疫相关不良事件(irAEs)这一"双刃剑"。特别是严重irAEs（3-4级）不仅可能导致治疗中断，更让临床医生陷入"继续治疗风险大，停止治疗可能错失疗效"的两难境地。有趣的是，现有研究发现发生irAEs的患者往往对免疫治疗反应更好，这提示我们需要更精准的预测工具来区分不同风险人群。

中国医学科学院北京协和医院肝脏外科的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表的重要研究，首次系统揭示了严重irAEs患者独特的肠道微生态特征。研究人员前瞻性纳入168例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期肝胆癌症患者（训练集72例，验证集96例），采用宏基因组测序、ITS2真菌测序和代谢组学技术，构建了多组学预测模型。

研究的关键技术方法包括：1) 多中心临床试验(NCT03892577等)来源的患者队列；2) 基于Bray-Curtis距离的PERMANOVA分析评估临床因素影响；3) LEfSe分析鉴定差异微生物标志物；4) 随机森林模型构建和验证；5) 生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。

【患者特征与生存关联】

研究发现60.1%患者出现irAEs，其中严重irAEs组(15.3%)中位生存期显著优于轻度组(19.0个月)和无irAEs组(9.7个月)(P<0.001)。3个月和6个月界标分析证实这种生存差异的稳定性，且在肝细胞癌(HCC)中更为显著。

【多组学特征分析】

通过校正肿瘤类型的aPCoA分析发现，严重irAEs组呈现独特的微生物组成：

• 细菌层面：富集s__Bifidobacterium_longum等30种菌(检出率95.8%)，而s__Bacteroides_thetaiotaomicron低表达与更好生存相关(HR=0.42)

• 真菌层面：差异较小但s_Candida_albicans为优势菌种

• 代谢物：88种代谢物在严重irAEs组特异性富集，如三甲胺N-氧化物

【功能通路与互作网络】

12条KEGG通路在严重irAEs组显著激活，包括：

• 酪氨酸代谢(ko00350)：与s__Alistipes_onderdonkii负相关

• 维生素B₆代谢(ko00750)：与L-谷氨酰胺正相关

互作网络显示严重irAEs组菌群关联更强(r>0.5)，细菌-代谢物互作占主导。

【预测模型构建】

基于4菌6代谢物的组合模型表现优异：

• 训练集：区分严重vs轻度irAEs的AUC达95.89%

• 验证集1：AUC保持94.55%

• 动态样本证实标志物稳定性

这项研究开创性地揭示了肠道微生态在免疫治疗毒性预测中的重要作用。特别值得注意的是，s__Bacteroides_thetaiotaomicron的低表达不仅预测严重irAEs，还与更长生存期相关，这可能是通过调节Treg细胞(调节性T细胞)和IL-10(白细胞介素-10)产生实现的。研究提出的预测模型为临床提供了可操作的决策工具，未来或可通过益生菌干预调节肠道菌群，在保证疗效的同时降低严重irAEs风险。

该研究的局限性包括样本量较小、未涵盖病毒和古菌等微生物组分，以及单中心设计的推广性限制。但毫无疑问，这项工作为肝胆癌症免疫治疗的精准化迈出了重要一步，也为后续开展菌群移植等干预研究奠定了理论基础。随着更多验证性研究的开展，肠道微生态检测有望成为免疫治疗前常规风险评估的重要组成部分。