APOBEC突变特征在胰腺癌进展中的关键作用及伊立替康治疗新策略

本研究针对胰腺癌中APOBEC（载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样）家族诱变的生物学特征和临床意义尚不明确的问题，通过多组学分析揭示了APOBEC突变特征（APMs）与胰腺癌预后、免疫微环境重塑及免疫检查点阻断（ICB）响应的关联，并验证了伊立替康通过抑制APMs和调节Treg细胞显著抑制肿瘤进展，为胰腺癌精准治疗提供了新靶点和联合治疗策略。

　　

胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率不足10%，治疗手段极为有限。近年来，APOBEC家族介导的突变特征（APMs）在多种癌症中被发现，但这类突变如何驱动胰腺癌进展、影响免疫微环境，以及能否成为治疗靶点仍是未解之谜。天津医科大学肿瘤医院（国家癌症临床研究中心、天津市癌症临床研究中心）的研究团队通过多维度研究，首次系统揭示了APOBEC诱变在胰腺癌中的关键作用，相关成果发表于《Genomics》。

研究采用全外显子测序（WES）、靶向二代测序（NGS）、批量及单细胞转录组分析等技术，结合TCGA等公共数据库的胰腺导管腺癌（PAAD）队列。通过生物信息学算法量化APMs活性，并建立机器学习预后模型。体外实验采用细胞增殖/转移检测，体内实验通过小鼠模型评估药物疗效，同时运用流式细胞术分析免疫细胞浸润。

背景

APOBEC家族（特别是APOBEC3A和APOBEC1）在胰腺癌中呈现异常激活，但其在肿瘤微环境（TME）中的空间分布特征与临床相关性尚未阐明。

方法

整合412例PAAD患者的基因组和转录组数据，开发基于APMs的预后评分系统。通过CellChat算法解析APMs介导的CAFs-肿瘤细胞互作网络，并筛选FDA批准药物库寻找APMs抑制剂。

结果

1. APOBEC3A驱动的突变特征与PAAD患者总生存期缩短显著相关（HR=1.68, P<0.01），机器学习模型在独立队列中验证了其预后价值（AUC=0.82）

2. 单细胞分析显示APMs^high组CAFs中CD73⁺亚群扩增，通过COL1A1-ITGB2通路增强与肿瘤细胞的相互作用

3. 伊立替康在体外可抑制胰腺癌细胞糖酵解（LDHA下调2.1倍）和CAFs活化标志物（ACTA2降低63%），动物实验证实其与抗CTLA-4联用可使肿瘤体积缩小78%

结论

该研究不仅阐明APOBEC诱变通过双重机制（促进基因组不稳定性/塑造免疫抑制微环境）驱动胰腺癌进展，更创新性地将传统化疗药物伊立替康重新定位为APMs抑制剂。临床转化方面，研究提出的"APMs评分+CAFs靶向"联合策略为胰腺癌精准免疫治疗提供了新范式。