靶向UCP2-BCAA-PI3K/AKT/mTOR信号轴：通过激活氧化应激抑制白血病发生的新策略

推荐：本研究针对急性髓系白血病(AML)中UCP2(解偶联蛋白2)的促癌机制，通过体内外实验证明沉默UCP2可通过积累支链氨基酸(BCAA)激活PI3K/AKT/mTOR通路诱导氧化应激，显著抑制白血病细胞生长。该发现为AML提供了新型代谢治疗靶点，联合BCAA补充与UCP2抑制剂genipin可增强抗肿瘤效果。

　　

急性髓系白血病(AML)作为成人最常见的急性白血病，其高复发率和治疗抵抗始终是临床难题。尽管靶向治疗和免疫疗法取得进展，但线粒体代谢异常等机制仍导致预后不佳。上海交通大学医学院生物化学与分子细胞生物学系的研究团队发现，线粒体内膜蛋白UCP2在AML中异常高表达，与不良预后显著相关，这为探索代谢干预提供了新思路。

研究人员通过生物信息学分析TCGA和GTEx数据库，结合RNA测序和代谢质谱技术，发现沉默UCP2会引发支链氨基酸(BCAA)积累。体外实验采用稳定转染shRNA的THP-1、KG-1细胞系，体内使用NOD/SCID小鼠异种移植模型，通过流式细胞术、免疫印迹等方法系统评估了UCP2对线粒体功能的影响。

研究结果显示：线粒体相关基因在高危AML组显著上调，其中UCP2可作为独立预后标志物。沉默UCP2通过破坏线粒体稳态（降低ATP、升高NADP/NADPH比值），增加活性氧(ROS)产生和线粒体融合，抑制白血病细胞增殖。机制上，BCAA的积累激活了PI3K/AKT/mTOR通路，而BCAA缺乏可逆转UCP2沉默的表型。更关键的是，UCP2特异性抑制剂genipin与高BCAA饮食联用，在小鼠模型中显著降低白血病细胞负荷并延长生存期。

这项发表于《Genes》的研究首次阐明UCP2通过BCAA-PI3K/AKT/mTOR轴调控白血病发生的代谢机制。从转化医学角度看，该发现具有双重意义：一方面证实UCP2可作为AML预后标志物和治疗靶点，另一方面提出BCAA代谢干预与现有疗法联用的新策略。特别是发现genipin的抑癌作用可通过BCAA补充增强，为克服AML耐药性提供了创新思路。未来研究可进一步探索UCP2调控BCAA代谢的具体分子机制，以及该策略在其他血液恶性肿瘤中的适用性。