维生素D受体(VDR)通过自噬介导的上皮-间质转化(EMT)促进子宫内膜纤维化的机制研究

本研究针对宫腔粘连(IUA)的发病机制，聚焦维生素D受体(VDR)在子宫内膜纤维化中的作用。研究人员通过临床样本分析、基因敲除小鼠模型和细胞实验，首次发现VDR表达下调会通过抑制自噬（ATG7/LC3-II/p62通路）和激活MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR信号通路促进EMT过程，导致子宫内膜纤维化。该研究为IUA的诊断和治疗提供了新靶点，提示维生素D或可作为潜在治疗剂。

　　

宫腔粘连（IUA）是导致女性不孕和反复流产的常见疾病，其典型特征是子宫内膜纤维化形成。尽管宫腔镜手术技术进步显著，但超过半数重症患者治疗效果不佳，这背后隐藏着一个关键科学问题：子宫内膜为何会不可逆地纤维化？传统观点认为创伤或感染是主要诱因，但分子层面的机制始终未明。近年来，科学家们注意到自噬（一种细胞自我清理机制）缺陷与纤维化疾病密切相关，而维生素D受体（VDR）作为调控自噬的关键因子，在肾脏、肺脏等器官纤维化中已有研究，但其在子宫内膜中的角色仍是空白。

重庆医科大学附属第二医院妇产科的研究团队在《Genes》发表的研究填补了这一空白。他们通过临床样本测序发现，IUA患者的子宫内膜中VDR表达显著降低。为验证这一现象，研究人员构建了子宫特异性VDR基因敲除小鼠，并采用RNA干扰、过表达载体转染、染色质免疫共沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因等关键技术，结合20例IUA患者和19例输卵管性不孕患者（对照组）的子宫内膜样本分析，系统揭示了VDR-自噬-EMT的调控网络。

VDR表达降低与IUA密切相关

转录组测序显示IUA患者子宫内膜VDR mRNA水平显著下调，Western blot和免疫组化证实其蛋白表达减少。KEGG分析提示NF-κB、TNF等炎症通路异常激活，暗示VDR可能通过调控炎症微环境参与疾病进程。

VDR通过自噬调控EMT过程

在子宫内膜上皮细胞中，VDR沉默会抑制自噬标志物LC3-II和ATG7的表达，同时增加自噬底物p62的积累；反之，VDR过表达则增强自噬流。值得注意的是，当使用自噬抑制剂氯喹（CQ）或ATG7 siRNA时，VDR过表达对EMT（表现为CDH1下降、CDH2和α-SMA上升）的抑制作用被抵消，证明VDR通过自噬依赖途径抑制纤维化。

MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路是关键媒介

VDR沉默会显著提高p-MTOR、p-AKT和p-MAPK/ERK的磷酸化水平，而过表达则抑制这些信号分子的激活。临床样本分析显示，IUA子宫内膜中这些磷酸化蛋白水平均高于正常组织，证实VDR通过双重通路调控自噬。

ATG7是VDR的直接靶基因

生物信息学预测发现ATG7启动子区存在3个VDR结合位点，ChIP实验证实VDR能直接结合这些区域，其中第二个位点亲和力最强。双荧光素酶报告实验进一步证明，维生素D3（calcitriol）可通过VDR增强ATG7启动子活性。

动物模型验证治疗潜力

VDR敲除小鼠子宫内膜出现典型纤维化病变：腺体减少、胶原沉积（Masson染色证实），同时自噬标志物ATG7和LC3-II降低，EMT标记物CDH2升高。令人振奋的是，自噬激活剂雷帕霉素（rapamycin）治疗可逆转这些异常，为临床转化提供直接证据。

这项研究首次阐明VDR在子宫内膜稳态维持中的核心作用：生理状态下，VDR通过直接激活ATG7转录维持基础自噬水平，进而抑制MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活，阻止EMT发生；当VDR表达不足时，自噬缺陷导致上皮细胞获得间质特性，最终引发不可逆的纤维化。该发现不仅为IUA提供了新的诊断标志物（VDR表达水平），更开辟了维生素D及其受体激动剂的治疗新途径。考虑到维生素D补充剂的安全性和可及性，这一研究成果具有显著的临床转化价值，或将成为突破当前IUA治疗瓶颈的关键突破口。