全氟己烷磺酸盐（PFHxS）通过抑制巨核细胞成熟破坏血小板稳态：从人群证据到机制解析

推荐：本研究针对全氟和多氟烷基物质（PFAS）对血小板功能的影响机制不明的问题，通过人群队列和动物实验相结合的方法，首次揭示PFHxS在混合PFAS暴露中对血小板减少的突出作用，并阐明其通过抑制骨髓巨核细胞（MKs）成熟的关键通路。该发现为PFAS的血液毒性评估提供了重要依据。

　　

随着工业化进程加速，全氟和多氟烷基物质（PFAS）这类"永久性化学物质"在环境和人体中广泛蓄积。其中，作为传统PFOS替代品的全氟己烷磺酸盐（PFHxS）因其持久性和生物累积性备受关注。尽管已有研究表明PFAS可能影响血小板功能，但混合暴露中不同化学物的特异性贡献及其机制仍不明确。血小板作为凝血和炎症反应的核心介质，其数量异常与出血性疾病、心血管事件等密切相关。更关键的是，PFAS与血小板关系的现有研究多集中于长链PFOS和PFOA，而对短链替代物PFHxS的研究几乎空白。

广东医科大学附属第二医院的研究团队通过整合流行病学与实验研究，首次系统评估了PFHxS对血小板稳态的影响。该研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）7860名成人数据，结合小鼠模型和RNA测序技术，发现PFHxS在混合PFAS暴露中对血小板减少的贡献最大（权重-0.55），其通过抑制骨髓巨核细胞（MKs）的成熟过程导致血小板生成减少。相关成果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

研究采用多组学技术联用策略：通过NHANES数据库分析PFAS与血小板计量的关联；建立PFHxS暴露小鼠模型观察血液学参数；采用免疫荧光染色定量骨髓MKs形态特征；通过流式分选CD41⁺CD42⁺ MKs进行转录组测序；利用KEGG和GSEA分析差异基因通路。

3.1 人群研究发现PFHxS是血小板减少的主效成分

多污染物模型显示，血清PFHxS每增加10倍，血小板计数降低11.27×10³/μL（95%CI: -14.86~-7.68），且在女性中更显著。量化g-计算模型证实PFHxS在混合暴露中负向权重最高（0.55）。

3.2 动物实验验证PFHxS的快速血小板减少效应

5 mg/kg PFHxS灌胃7天使小鼠血小板下降34%，但红细胞和白细胞无变化。骨髓切片显示MKs数量减少22%，且细胞体积缩小17.5%，提示成熟受阻。

3.3 机制解析揭示ECM通路的关键作用

RNA测序发现PFHxS显著抑制MKs中细胞外基质（ECM）相关基因（如PF4、Cxcl14）和蛋白合成通路。关键调控因子Eif2s3y（下调81%）和成熟标志物GP6（降低80%）的表达受损，导致MKs停滞在早期阶段。

这项研究首次建立了PFHxS暴露-巨核细胞成熟抑制-血小板减少的完整证据链。其重要意义在于：① 突破性地将PFHxS识别为PFAS血液毒性的关键风险物质，为监管提供科学依据；② 揭示ECM信号通路在PFAS造血毒性中的新机制；③ 发现性别差异效应，女性对PFHxS更敏感。尽管存在化学混合物效应未完全模拟的局限，但该研究为理解环境污染物与血液系统疾病的关联提供了范式，对公共卫生风险评估具有重要价值。未来需进一步探究PFHxS干扰MKs分化的分子靶点及其性别二态性机制。