四唑基喹唑啉衍生物通过SRC激酶抑制抗乳腺癌作用的设计合成与机制研究

【编辑推荐】本研究基于c-Src激酶SH1结构域特征，通过叠氮-异腈交叉偶联反应高效合成11种四唑基喹唑啉衍生物（3a-3k）。其中3e和3g对MDAMB-231（IC50：0.826/0.812 nM）、T47D（0.973/1.003 nM）和MCF-7（0.654/0.568 nM）等乳腺癌细胞系展现纳摩尔级活性，通过ROS调控、线粒体膜去极化及G1期阻滞诱导凋亡，其c-Src抑制活性（IC50 302-410 nM）优于阳性对照博舒替尼（446 nM）。

　　

Highlight

激酶（尤其是非受体酪氨酸激酶nRTK）是决定乳腺癌（BC）等癌症发展的关键生长因子。其中c-Src激酶不仅参与BC发生转移，还会诱导治疗耐药性。基于c-Src催化结构域的药效团特征，我们设计开发了四唑修饰的喹唑啉衍生物。

药物设计

（图2）在配体设计中，我们选择喹唑啉骨架作为新型Src抑制剂开发框架，重点探索其2、3、4、7位点修饰——特别是4位引入四唑基团的创新设计。该策略通过分子对接验证了与c-Src催化口袋中关键残基（如Met341、Thr338和Glu339）的相互作用。

结论

本研究成功构建了11种四唑-喹唑啉杂合分子（3a-3k）。化合物3e和3g不仅展现卓越抗癌活性（IC₅₀达纳摩尔级），还能通过"三重机制"发挥作用：①升高癌细胞活性氧(ROS)水平 ②破坏线粒体膜电位 ③诱导G1期细胞周期阻滞。其c-Src抑制活性（3g IC₅₀=302 nM）超越临床用药博舒替尼，为乳腺癌靶向治疗提供了新候选分子。