新型烟酰肼衍生物的合成与抗真菌机制研究：靶向琥珀酸脱氢酶的双重作用策略

本研究基于2-氯烟酰肼核心结构，通过优化苯氧基取代位点设计合成22种新型衍生物，其中化合物J15对立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)抑制活性(EC50=0.13μg/mL)显著优于商品化杀菌剂boscalid。分子对接揭示其通过关键氨基酸残基(ILE40C, ARG43C)形成的疏水网络增强与琥珀酸脱氢酶(SDH)结合力，IC50值较boscalid降低1.8倍。作用机制研究表明J15通过抑制SDH、诱导线粒体膜电位去极化及活性氧(ROS)积累发挥双重杀菌效应，且在有效浓度下对BEAS-2B和THLE-2细胞存活率保持>98%，为新一代低抗性风险SDHI类杀菌剂开发提供重要先导化合物。

　　

亮点

• 基于结构优化设计22种新型2-氯烟酰肼衍生物

• J15对立枯丝核菌抑制活性达EC₅₀=0.13μg/mL

• 通过疏水相互作用网络增强SDH结合亲和力

• 双重机制：抑制SDH活性并诱导ROS爆发

化学合成

中间体A1-A22通过亲核芳香取代反应(SNAr)制备，将邻氟/间碘/对氟硝基苯与苯酚反应获得硝基苯衍生物。采用Fe/NH₄Cl还原硝基中间体A为氨基衍生物B，经重氮化-还原反应得到中间体C。最终通过EDCI/HOBt介导的缩合反应，将中间体C与2-氯烟酸偶联合成目标化合物J1-J22。

结论

通过系统优化2-氯烟酰肼骨架的苯氧基取代模式，成功获得22种结构新颖的衍生物。其中J15展现出卓越的广谱杀菌活性，尤其对立枯丝核菌的抑制效果(EC₅₀=0.13μg/mL)显著优于boscalid。分子对接证实J15通过构建疏水作用网络强化与SDH的结合，其独特双重作用机制——同时抑制SDH功能和诱发氧化应激——为开发抗性管理策略提供了创新思路。

仪器与试剂

所有试剂未经纯化直接使用，反应进程通过硅胶GF254薄层色谱(TLC)监测。核磁共振谱(¹H/¹³C NMR)使用Bruker 400MHz谱仪测定，以DMSO-d₆为溶剂、四甲基硅烷(TMS)为内标。熔点采用RY-IG熔点仪测定。